Procedimiento de preparación de beta-santalol.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos

, y en el que R representa un grupo C2-C10 de fórmula CORa, en la que Ra es un grupo alquilo o alquenilo que comprende opcionalmente uno o dos grupos funcionales éter o es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo, alcoxilo, carboxilo, acilo, amino o nitro o átomos de halógeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/062614.

Solicitante: FIRMENICH SA.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: 1, ROUTE DES JEUNES, P.O. BOX 239 1211 GENEVA 8 SUIZA.

Inventor/es: BIRKBECK,ANTHONY A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/14 (de compuestos monohidroxilados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/24 (esterificados por compuestos monohidroxilados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos insaturados que tienen grupos hidroxilo... > C07C33/14 (conteniendo ciclos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/007 (Esteres de alcoholes insaturados cuyo grupo hidroxilo esterificado está unido a un átomo de carbono acíclico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen grupos — CHO > C07C47/225 (conteniendo ciclos distintos a ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo... > C07C29/09 (por hidrólisis (de ésteres de ácidos orgánicos C07C 27/02))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos C =... > C07C45/51 (por pirólisis, reorganización o descomposición)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos > C07C67/297 (por eliminación de grupos funcionales o de hidrógeno; por hidrogenólisis de grupos funcionales)

PDF original: ES-2547922_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de preparación de beta-santalol

Campo técnico

La presente invención se relaciona con el campo de la síntesis orgánica, y más específicamente, se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula:

en donde R es como se define a continuación, y tal compuesto está en la forma de cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos. La invención también se relaciona con el uso del compuesto (I) para la síntesis de β-santalol o de sus derivados.

Técnica anterior

Los compuestos de la fórmula (I) son materiales iniciadores útiles para la preparación de β-santalol ( (Z) -2-metil-5 ( (1SR, 2RS, 4RS) -2-metil-3-metilenbiciclo[2.2.1]heptan-2-il) pent-2-en-1-ol, es decir, el isómero exo) , y sus derivados, de una manera concisa, efectiva e industrialmente factible. Los compuestos (I) también son nuevos.

El β-santalol, y sus derivados, son ingredientes de perfumado bien conocidos y altamente valiosos, algunos de los cuales tienen relevancia particular. El β-santalol sintético no está comercialmente disponible en este momento y solo está disponible en las fuentes naturales (aceites esenciales de Sandalwood sp.) . β-santalol está presente en el aceite de sándalo de la India oriental (Santalum album) a un nivel típico de 20-25% y, en general, se acepta como el vector de olor principal para el carácter de sándalo cremoso, fino del aceite esencial. El aceite de sándalo Australiano occidental (Santalum spicatum.) contiene típicamente mucho menos β-santalol, en el intervalo de 3-8%

del aceite esencial, y como resultado, es un aceite menos apreciado.

La exportación del sándalo de la India oriental y la destilación del aceite esencial está bajo un control gubernamental estricto, dado que el Santalum album se ha clasificado por la lista de la Convención sobre el Comercio Internacional en las Especies en Peligro de la Fauna y Flora Silvestre y la Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza Roja, como vulnerable y en riesgo de extinción.

Por lo tanto, hay una necesidad urgente de síntesis alternativas para producir β-santalol y sus derivados.

Para un mejor entendimiento, todas las síntesis conocidas son largas, requieren materiales iniciadores y/o reactivos costosos o incluso etapas que son muy caras para un procedimiento industrial o generan cantidades inaceptables de residuos (por ejemplo, ver Brunke y col., en Rivista Italiana EPPOS, 1997, 49) . En particular, se pueden citar las siguientes referencias, las cuales son representativas de los mejores ejemplos de los procedimientos para la preparación de β-santalol:

-EP 10213: sin embargo este procedimiento, además del hecho de que es muy largo, requiere muchos intermediarios clorados (no óptimos para un uso en perfumería) y proporciona un rendimiento global muy bajo (aproximadamente 13%) para la preparación del aldehído (IV) de la presente invención (ver a continuación) ;

-A. Krotz y col., en Tet. Asymm., 1990, 1, 537: describe una síntesis relativamente corta, sin embargo, requiere 35 reactivos de reducción costosos que son difíciles de manipular a gran escala, auxiliares quirales costosos, dos reacciones de Wittig, y luego la transformación subsecuente de una cetona en el grupo exo-metileno;

-US 3.662.008 y US 3679 756 también describen la síntesis de β-santalol en un rendimiento global bajo. Esta ruta es similarmente dependiente de una reacción de Wittig para instalar el doble enlace Z y agentes de reducción costosos;

- C. Fehr y col. en Chem. Eur. J. 2011, 17, 1257 o en Angew. Chem. Int. Ed, 2009, 48, 7221: describe una síntesis de β-santalol por medio del rearreglo catalizado por Cu de un derivado de alcohol propargílico, el cual no es muy fácil de preparar a escala industrial;

-EP 2119714: describe una síntesis que usa una reacción de “Scriabine” sobre un anillo aromático rico en electrones, pero nada acerca del uso de tal reacción en un alqueno o en la preparación de β-santalol; 45 -H. Mayr y colen Chem. Ber. 1986, 119, 929: describe una adición 1, 4 electrofílica a un alqueno cíclico, pero no menciona o sugiere la preparación de β-santalol.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento más industrial y eficiente para la preparación de β-santalol, y sus derivados. De hecho, la presente invención acorta el procedimiento de preparación global de los compuestos diana, permitiendo una creación de una etapa de un radical de cadena lateral funcionalizado 50 convenientemente (con la configuración correcta) , junto con la formación simultánea de la función de metileno (sin la necesidad obligatoria de una olefinación de Wittig o transformaciones similares) usando una nueva reacción

sin la literatura precedente.

Descripción de la invención Un primer objetivo de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula:

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, en donde R representa un grupo C2-C10 de la fórmula CORa en donde Ra es un grupo alquilo o alquenilo que comprende opcionalmente uno o dos grupos funcionales éter o es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo, alcoxilo, carboxilo, acilo, amino o nitro o átomos de halógeno.

Como se mostrará mejor a continuación, los compuestos (I) son intermediarios útiles en la preparación de β-santalol

(en particular (Z) -2-metil-5- ( (1S, 2R, 4R) -2-metil-3-metilenbiciclo[2.2.1]heptan-2-il) pent-2-en-1-ol) , por medio de la preparación de 3- ( (1SR, 2RS, 4RS) -2-metil-3-metilenbiciclo[2.2.1]heptan-2-il) propanal (ver EP 10213) .

Un aspecto particular del primer objetivo de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o sus mezclas, y en donde R representa un grupo C2-C10 de la fórmula CORa, en donde Ra es un grupo alquilo o alquenilo que comprende opcionalmente uno o dos grupos funcionales éter o es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo, alcoxilo, carboxilo, acilo, amino o nitro o átomos de halógeno;

haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula:

en la forma de cualquiera de sus estereoisómeros o sus mezclas, y en donde R1 representa un átomo de hidrógeno R2 R2’

o un grupo Si (R2) 3 o B (OR2’) 2, representa un grupo alquilo C1-4 o alcoxilo y representa, tomado separadamente, un grupo alquilo C1-4 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupo alquilo o alcoxi C1-3, o R2’, tomado junto, representa un grupo alcandiilo C2-6 o un grupo difenilo o dinaftilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo o alcoxi C1-3; con un compuesto de la fórmula:

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o sus mezclas, y en donde R tiene el significado definido en la fórmula (I) y L representa un átomo de halógeno o un grupo OR; en presencia de:

1) por lo menos un ácido de Lewis seleccionado entre:

i) una sal metálica de un elemento del grupo 2, 3, 4, 13 o de un elemento 3d o de estaño;

ii) un cloruro de alquil aluminio de la fórmula Al (R4) aCl3-a, a representa 1 o 2 y R4 representa un grupo alquilo o alcóxido C1-10; y iii) un derivado de boro de la fórmula BZ3, en donde Z representa un grupo fluoruro o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, y cualquiera de sus aductos con un éter C2-C10 o un ácido carboxílico C1-C8; y

2) opcionalmente un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste de hidróxido u óxido alcalinotérreo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que R representa un grupo C2-C10 de fórmula CORa, en la que Ra es un grupo alquilo o alquenilo que comprende opcionalmente uno o dos grupos funcionales éter o es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo, alcoxilo, carboxilo, acilo, amino o nitro o átomos de halógeno.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo acilo C3-7.

3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que R representa un grupo C2-C10 de fórmula CORa, en la que Ra es un grupo alquilo o alquenilo que comprende opcionalmente uno o dos grupos funcionales éter o es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo, alcoxilo, carboxilo, acilo, amino o nitro o átomos de halógeno;

haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

en la forma de cualquiera de sus estereoisómeros o sus mezclas, y en la que R1 representa un átomo de hidrógeno R2’

o un grupo Si (R2) 3 o B (OR2’) 2, R2 representa un grupo alquilo o alcoxilo C1-4 y representa, tomado separadamente, un grupo alquilo C1-4 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo o alcoxi C1-3, o dicho R2’, tomado junto, representa un grupo alcandiilo C2-6 o un grupo difenilo o dinaftilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo o alcoxi C1-3; con un compuesto de fórmula:

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o sus mezclas, y en la que R tiene el significado definido en la 25 fórmula (I) y L representa un átomo de halógeno o un grupo OR; en presencia de:

1) al menos un ácido de Lewis seleccionado entre:

i) una sal metálica de un elemento del grupo 2, 3, 4, 13 o de un elemento 3d o de estaño; ii) un cloruro de alquil aluminio de fórmula Al (R4) aCl3-a, a representa 1 o 2 y R4 representa un grupo alquilo o

alcóxido C1-10; y iii) un derivado de boro de fórmula BZ3, en la que Z representa un grupo fluoruro o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, y uno cualquiera de sus aductos con un éter C2-C10 o un ácido carboxílico C1-C8; y

2) opcionalmente un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste de hidróxido u óxido alcalinotérreo y de los compuestos de fórmula RbCOCl, ClSi (Rb) 3, RbCOORc o (RbCOO) 2Rd, Rb representa un grupo alquilo C1-12 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo o alcoxilo C1-4, y Rc representa un catión de metal alcalino o un grupo acilo RbCO, y Rd representa un catión de metal alcalinotérreo.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno. 5

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R es un grupo acilo C2-5.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la sal metálica es seleccionada entre una sal de fórmula:

(Mn+) (X-) n-m (Y-) m

en la quem es un entero de 0 a (n-1) , y n es 2 y M es Zn, Cu o un metal alcalinotérreo; n es 3 y M es un lantánido, Sc, Fe, Al; o n es 4 y M es Sn, Ti o Zr; cada X-representa Cl-, Br-, I-, un monoanión débilmente coordinado, R3SO3-, en la que R3 representa un átomo de cloro o flúor, o un hidrocarburo C1-3 o un hidrocarburo perfluoro, o un fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-4; cada Y-representa un carboxilato C1-6 o 1, 3-dicetonato cuando n es 2 o 3, o un alcoxilato C1-6 cuando n es 3 o 4.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la sal metálica es seleccionada entre una sal de fórmula:

- (Zn2+) (X-) 2-m (Y-) m, en la que m, X-e Y-tienen el significado indicado en la reivindicación 6; - (M3+) (X-) 3-m (Y-) m, en la que m, X-e Y-tienen el significado indicado en la reivindicación 6 y M es Al o Sc; - (M4+) (Cl-) 4-m (R5O-) m en la que m tiene el significado indicado en la reivindicación 6, M representa Ti o Zr, y R5 representa un grupo alquilo C1-3.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque X-representa Cl-, Br-, I-, CF3SO3-o BF4-.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque Y-representa un carboxilato C1-6 cuando n es 2 o 3, o un alcoxilato C1-3 cuando n es 3 o 4.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque dicho cloruro de alquil aluminio es seleccionado entre los compuestos de fórmula Al (R4) aCl3-a, a representa 1 o 2 y R4 representa un grupo alquilo C1-3.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque dicho derivado de boro es BF3, y uno cualquier de sus aductos con un éter C4-C6 o un ácido carboxílico C1-C3.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque dichos aditivos son ClSiMe3, MeCOCl, AcOK o AcOAc.

13. Un compuesto de fórmula:

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1.

14. Uso del compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de fórmula:

en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos; en el que dicho compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con una amina terciaria C6-12 en un disolvente alcohólico.

15. Uso del compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de β-santalol por medio de un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 14.