Procedimiento para la preparación de ácidos colánicos.

Proceso para la separación de (ácido 3α,5ß,76alpha;)-3,7-dihidroxicolan-24-oico y ácido

(3α,5ß,6α)-3,6- dihidroxicolan-24-oico a partir de bilis porcina, que comprende:

a) hidrólisis de bilis porcina con un hidróxido de álcali;

b) recuperación de una mezcla cruda sin refinar de sales de ácidos colánicos mediante extracciones sucesivas a pH controlado;

c) separación de estos por cromatografía; y

d) recuperación de los ácidos en forma purificada.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07113916.

Solicitante: DIPHARMA FRANCIS S.R.L..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA BISSONE, 5 20021 BARANZATE (MI) ITALIA.

Inventor/es: ALLEGRINI, PIETRO, SCUBLA,TIZIANO, GORASSINI,FAUSTO, FINCO,ANDREA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J9/00 (Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno, sustituidos en posición 17beta por una cadena de más de dos átomos de carbono, p. ej. colano, colestano, coprostano)

PDF original: ES-2550453_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Descripción Procedimiento para la preparación de ácidos colánicos Campo de la invención La presente invención se relaciona con un nuevo proceso para la preparación de ácidos colánicos, en particular (ácido 3, 5ß, 7) -3, 7-dihidroxicolan-24-oico (conocido además como ácido quenodesoxicólico) y (ácido 3, 5ß, 6) -3, 6dihidroxicolan-24-oico (conocido además como ácido hiodesoxicólico) , de la bilis porcina. Dichos ácidos son útiles como ingredientes farmacéuticos biológicamente activos como y productos intermedios para la preparación de ingredientes farmacéuticos.

Antecedentes tecnológicos Un número de procesos para la preparación de ácidos hiodesoxicólicos y quenodesoxicólicos a partir de la bilis porcina son conocidos, por ejemplo los descritos en las patentes US 2.758.120, US 3.006.927 y US 5.349.074. Sin embargo, los métodos conocidos hasta la fecha son complejos, por lo tanto, poco adecuados a escala industrial, ni garantizan los productos deseados con una pureza suficiente para el uso directo en la terapia o como intermedios en la preparación de otros productos farmacéuticos activos, tales como el ácido ursodesoxicólico.

Resumen de la invención Se ha descubierto un nuevo proceso para la separación de ácidos colánicos, en particular (ácido 3, 5ß, 7) -3, 7dihidroxicolan-24-oico (conocido además como ácido quenodesoxicólico) y (ácido 3, 5ß, 6) -3, 6-dihidroxicolan-24-oico 25 (conocido además como ácido hiodesoxicólico) , a partir de la bilis porcina, que comprende:

a) hidrólisis de bilis porcina con un hidróxido de álcali; b) recuperación de una mezcla cruda sin refinar de sales de ácidos colánicos mediante extracciones sucesivas a pH controlado;

c) separación de estos por cromatografía; y d) recuperación de los ácidos en forma purificada.

La presente invención proporciona un proceso simple, industrialmente aplicable para la recuperación de los ácidos colánicos deseados, en particular los ácidos hiodesoxicólico y quenodesoxicólico, en forma adecuada tanto como 35 principios activos farmacéuticos y como intermedios para la preparación de otros principios activos farmacéuticos.

Descripción detallada de la invención Un objetivo de la invención es un proceso para la preparación de ácidos biliares de alta pureza, en particular (ácido 40 3, 5ß, 6) -3, 6-dihidroxicolan-24-oico y ácido (3, 5ß, 7) -3, 7-dihidroxicolan-24-oico, que comprende:

a) hidrólisis de bilis porcina con un hidróxido de álcali; b) recuperación la mezcla cruda de sales de ácidos colánicos mediante extracciones sucesivas a pH controlado; c) separación de estos por cromatografía; y 45 d) recuperación de los ácidos en forma purificada.

La bilis porcina usada como materia prima puede tener un contenido de agua de aproximadamente 10 a 80 %, y contiene ácidos colánicos, en particular los ácidos hiodesoxicólico, quenodesoxicólico e hiocólico, en forma de conjugados de taurina. Alternativamente, la bilis porcina concentrada puede usarse, que se diluye después hasta un 50 contenido total de sólidos (11 % -12 %) similar al de la bilis fresca.

La hidrólisis de los ácidos colánicos puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con hidróxidos alcalinos, típicamente hidróxidos de sodio o potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en cantidades en el intervalo de 5% a 20% del peso de la bilis, preferentemente de 8 % a 12 %. La reacción puede llevarse a cabo mediante reflujo de la mezcla por un 55 tiempo de 10 a 30 horas, preferentemente de 18 a 22 horas.

La mezcla cruda de ácidos colánicos, en forma de las sales de álcali correspondientes, puede recuperarse mediante extracciones sucesivas, típicamente dos, con un solvente a pH controlado. En particular, la mezcla se acidifica hasta pH en el intervalo de 3 a 6, preferentemente de 4 a 5, con un ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico, y después se 60 extrae con un a solvente inmiscible en agua, típicamente un solvente éster, tal como acetato de etilo, acetato de butilo o acetato de isopropilo, preferentemente acetato de etilo. La fase orgánica que contiene los productos como los ácidos libre y algunos subproductos se trata después con agua y la mezcla se alcaliniza hasta pH en el intervalo de 9 a 13, preferentemente de 10 a 12, mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio. La mezcla de ácidos colánicos, en forma de las sales de sodio correspondientes, se extrae después en la fase acuosa mientras que los subproductos 65 permanecen en la fase orgánica. La fase acuosa se separa y se usa directamente en la etapa posterior.

La separación de los ácidos colánicos, es decir, ácido hiodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico, en forma salificada, se puede llevar a cabo por medio de procedimientos cromatográficos, por ejemplo, por elución en una columna que contiene una fase estacionaria. Dicha fase estacionaria puede ser, por ejemplo, una resina de intercambio iónico, por ejemplo, una resina catiónica fuerte, resina catiónica débil, resina aniónica fuerte, resina aniónica débil, o una resina adsorbente, como Amberlite®, Polyclar®, Sephadex®, una resina DIAION®, particularmente DIAION® HP 20 SS. La fase móvil puede ser agua, un alcanol de C1-C6, preferentemente metanol, o mezclas de estos. La elución puede ser isocrática o en gradiente, y preferentemente es en gradiente agua-metanol, de 100 % de agua a 100 % de metanol. De esta forma, se obtienen las fracciones que contienen la sal sódica de ácido quenodesoxicólico puro y las fracciones que contienen una mezcla de las sales sódicas de los ácidos hiodesoxicólico e hiocólico.

Los ácidos quenodesoxicólico e hiodesoxicólicos de alta pureza pueden recuperarse a partir de las respectivas fracciones como se indica en la presente descripción más abajo.

Como para el ácido quenodesoxicólico, las fracciones se tratan con una cantidad de ácido orgánico carboxílico, por ejemplo, ácido acético, suficiente para liberar la sal de sodio y se evapora hasta obtener un residuo. El residuo se trata con una mezcla de solvente caliente capaz de disolver el ácido quenodesoxicólico; típicamente a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, preferentemente de 45 a 55 °C; por ejemplo, una mezcla acetato de etilo/tolueno en una relación en el intervalo de 1:1 a 1:10, preferentemente 1:5. El material no disuelto se filtró y la solución resultante se enfrió para cristalizar el ácido quenodesoxicólico con una pureza igual a o mayor que 99 %.

Como para el ácido hiodesoxicólico, las fracciones se evaporaron hasta un residuo. El residuo se disolvió en agua, se basificó hasta pH > 12 con hidróxido de potasio, típicamente 90 %, y se trató mientras estaba caliente, a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, preferentemente de 45 a 55 °C, con una solución de sulfato de magnesio. La sal de magnesio del ácido hiodesoxicólico formada cristaliza y precipita de la solución después del enfriamiento. El producto se suspende en agua y se recupera por filtración. La mezcla se acidifica hasta pH de alrededor de 2, y después se trata mientras está caliente, típicamente a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, preferentemente de 45 a 55 °C, con un solvente capaz de disolver el ácido hiodesoxicólico caliente, por ejemplo, acetato de etilo. La fase orgánica resultante se separa y se enfría para cristalizar el ácido hiodesoxicólico con una pureza igual a o mayor que 99 %.

La invención proporciona por ello un proceso para la preparación y la purificación de ácidos biliares, en particular ácido hiodesoxicólico y quenodesoxicólico, que puede obtenerse con alto nivel de pureza, típicamente igual o superior a 99 %, en particular igual o superior a 99, 9 %.

El ácido quenodesoxicólico... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para la separación de (ácido 3, 5ß, 7) -3, 7-dihidroxicolan-24-oico y ácido (3, 5ß, 6) -3, 6dihidroxicolan-24-oico a partir de bilis porcina, que comprende:

a) hidrólisis de bilis porcina con un hidróxido de álcali; b) recuperación de una mezcla cruda sin refinar de sales de ácidos colánicos mediante extracciones sucesivas a pH controlado; c) separación de estos por cromatografía; y d) recuperación de los ácidos en forma purificada.

2. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1 etapa b) , en donde en una primera extracción la mezcla se acidifica hasta un pH en el intervalo de 3 a 6.

3. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 2, en donde el solvente de extracción es un solvente de éster.

4. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1 etapa b) , en donde la mezcla de ácidos colánicos, en forma de la sal sódica correspondiente, se somete a una extracción posterior en fase acuosa.

5. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1 etapa c) , en donde la fase estacionaria en la cromatografía es una resina de intercambio iónico o una resina de adsorción.

6. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1 etapa c) , en donde en la cromatografía la fase móvil es 25 agua, un alcanol de C1-C6 o mezclas de estos.

7. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 6, en donde la elución es en gradiente agua-metanol, en el intervalo de 100 % agua a 100 % metanol.

8. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1 etapa d) , en donde el ácido (3, 5ß, 7) -3, 7dihidroxicolan-24-oico se recupera mediante un proceso que comprende el tratamiento con un ácido carboxílico, tratamiento con una mezcla solvente capaz de disolver el ácido (3, 5ß, 7) -3, 7-dihidroxicolan-24ºico a una temperatura en el intervalo de 30 a 60°C, y cristalización del ácido.

9. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 8, en donde la mezcla de solvente consiste en acetato de etilo y tolueno.

10. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1 etapa d) , en donde el ácido (3, 5ß, 6) -3, 6dihidroxicolan-24-oico se recupera mediante un proceso que comprende la formación de su sal de magnesio, tratamiento con un solvente capaz de disolver el ácido (3, 5ß, 6) -3, 6-dihidroxicolan-24-oico a una temperatura en el intervalo de 30 a 60°C, y cristalización del ácido.

11. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 10, en donde el solvente es acetato de etilo.

12. Un proceso para la separación del ácido (3, 5ß, 6) -3, 6-dihidroxicolan-24-oico y del ácido (3, 5ß, 7) -3, 7dihidroxicolan-24-oico con un grado de pureza igual a o mayor que 99 %, en donde el proceso se lleva a cabo de acuerdo con cada una de las reivindicaciones anteriores.

13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además la 50 conversión del ácido (3, 5ß, 7) -3, 7-dihidroxicolan-24-oico o el ácido (3, 5ß, 6) -3, 6-dihidroxicolan-24-oico al ácido (3, 5ß, 7ß) -3, 7-dihidroxicolan-24-oico.