Co-cristales y sales de inhibidores de CCR3.

Co-cristales de compuestos de fórmula 1**Fórmula**

* (HX)j R2b 1

en la que

R1 es alquilo C1-6,

haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, halógeno;

m es 1, 2 ó 3;

cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-6, COO-alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, CONR2b.1R2b.2, halógeno;

R2b.1 es H, alquilo C1-6, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6;

R2b.2 es H, alquilo C1-6;

o R2b.1 y R2b.2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno;

R3 es H, alquilo C1-6;

X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato;

j es 0, 0,5, 1, 1,5 ó 2;

con un agente de formación de co-cristales seleccionado entre el grupo que consiste en ácido orótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3- hidroxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embónico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido desoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracilo, L-lisina, L-prolina, D-valina, L-arginina, glicina.

Co-cristales y sales de inhibidores de CCR3

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a co-cristales y sales de inhibidores de CCR3, a composiciones farmacéuticas que contienen uno de ellos, y a métodos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento y/o prevención de una gran diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (incluyendo virus) , patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis, así como degeneración macular asociada a la edad (AMD) , retinopatía diabética y edema macular diabético.

INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas, de un peso molecular de 6-15 kDa, que son liberadas por una amplia diversidad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, a macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrofilos (revisado en Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) . Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997) ; Lloyd, Curr Opin Pharmacol., 3, 443-448 (2003) ; Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006) ; Smit, Eur J Pharmacol., 533, 277-88 (2006) .

Existen dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un solo aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC) . Las quimiocinas CXC, tales como la interleucina-8 (IL-8) , la proteína activadora de neutrófilos 2 (NAP2) y la proteína estimulante del desarrollo de melanoma (MGSA -siglas en inglés) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-la, MIP-1, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1, -2 y -3) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, mastocitos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiotactinas C) y fractalquina (una quimiocina CXXXC) que no cae en ninguna de las subfamilias principales de quimiocinas.

Las quimiocinas se unen a receptores específicos de la superficie de la célula que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994) ; Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2) :227-229 (2002) ; Allen, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007) ) que se denominan "receptores de quimiocinas". Tras unirse a sus ligandos afines, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido incremento en la concentración intracelular de calcio, activación de proteínas G, cambios en la forma de la célula, una expresión incrementada de moléculas de adhesión celular, desgranulación, fomento de la migración de células, supervivencia y proliferación. Existen al menos once receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con los siguientes patrones característicos: CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993) , Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) ) ; CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B"or"CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994) , Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) ) ; CCR3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995) , Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) ) ; CCR4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995) , Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) ) ; CCR-5 (o "CKR-5" o "CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sanson, et al., Biochemistr y , 35, 3362-3367 (1996) ) ; CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997) ) ; CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634644 (1997) ) ; CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol., 157, 27592763 (1996) , Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998) ) ; CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997) ) ; y CCR31 (o "CKR-11" o "CC-CKR-11") [MCP-1, MCP-2, MCP-4] (Schweickart et al., J Biol Chem, 275 9550-9556 (2000) ) .

Además de los receptores de quimiocinas de mamíferos, los receptores señuelo (decoy) CCX-CKR, D6 y DARC/Duffy así como proteínas expresadas por citomegalovirus de mamíferos, herpesvirus y poxvirus, muestran propiedades de unión de receptores de quimiocinas (revisado por Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997) ; Comerford, Bioessays., 29 (3) :237-47 (2007) ) . Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden provocar una rápida movilización del calcio a través de estos receptores codificados por virus. La expresión de los receptores puede ser permisiva para la infección, permitiendo la subversión de la vigilancia normal del sistema inmune y la respuesta a la infección. Adicionalmente, receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR-4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamíferos por parte de microbios, tal como, por ejemplo, con los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .

Los receptores de quimiocinas se han implicado como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide, enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y

aterosclerosis. Por ejemplo, el receptor de quimiocinas CCR3 se expresa, entre otros, en eosinófilos, basófilos, células TH2, macrófagos alveolares, mastocitos, células epiteliales, células de microglía, astrocitos y fibroblastos. CCR3 juega un papel fundamental en la atracción de eosinófilos a sitios de inflamación alérgica y en la activación subsiguiente de estas células. Los ligandos de quimiocinas para CCR3 inducen un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular, un aumento en el intercambio de GTP de proteínas G, una fosforilación de ERK aumentada, una internalización de receptores aumentada, un cambio en la morfología de eosinófilos, una expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y estimulación de la migración. Por consiguiente, en trastornos y enfermedades de este tipo serían útiles agentes que inhiban los receptores de quimiocinas. Además, también serían útiles agentes que inhiban los receptores de quimiocinas en enfermedades infecciosas, tal como bloqueando la infección de células que expresan CCR3 por parte de VIH o previniendo la manipulación de respuestas celulares inmunes por parte de virus tales como citomegalovirus.

Por lo tanto, CCR3 es una diana importante y el antagonismo de CCR3 probablemente será eficaz en el tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorias, eosinofílicas, inmunorreguladoras e infecciosas (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36 (1) :61-67 (2007) ; Fr y er J Clin Invest., 116 (1) :228-236 (2006) ; De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9 (4) :516-524 (2006) .

Por lo tanto, el problema subyacente de la presente invención era la provisión de antagonistas de CCR3, preferiblemente con efectos secundarios reducidos que no fueran solo potentes inhibidores de CCR3, sino que también fueran útiles para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3.

Sorprendentemente, se ha descubierto que las piperidinas sustituidas de fórmula 1 son muy adecuadas como antagonistas de CCR3, y que tienen menos efectos secundarios, por ejemplo, inhibición de transportadores de la recaptación de norepinefrina (NET) , dopamina (DAT) o serotonina (5-HTT) como se describe por Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16 (21) :5695-5699 (2006) , o inhibición de los receptores 5HT2A, 5HT2C o Dopamina D2 como se describe por De Lucca, J Med Chem., 48 (6) :2194-2211 (2005) , o inhibición del canal de hERG como se describe por De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9 (4) :516-524 (2006) , o inhibición del receptor adrenérgico alfa1B.

Antagonistas de CCR3 que contienen un motivo 4-bencil-piperidin-4-il-5-oxopirrolidina se describen en la solicitud de patente internacional WO 2010/115836 A1, que fue publicada el 14 de octubre de 2010.

Sin embargo,... [Seguir leyendo]

1. Co-cristales de compuestos de fórmula 1

O R3

N (R1) m O N

R2a N

R2b

* (HX) j

en la que 5 R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, halógeno; m es 1, 2 ó 3; cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-6, COO-alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, CONR2b.1R2b.2, halógeno; R2b.1

es H, alquilo C1-6, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6; R2b.2

es H, alquilo C1-6; R2b.1 y R2b.2

o juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno;

R3 es H, alquilo C1-6;

X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato;

j es 0, 0, 5, 1, 1, 5 ó 2;

con un agente de formación de co-cristales seleccionado entre el grupo que consiste en ácido orótico, ácido hipúrico,

ácido L-piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido nicotínico, ácido L- (+) -ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3hidroxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico) , ácido pamoico (embónico) , ácido esteárico, ácido cólico, ácido desoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracilo, L-lisina, L-prolina, D-valina, L-arginina, glicina.

2. Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2a

es H, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-6, CONR2a.1R2a.2; R2a.1

es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R2a.2

es H, alquilo C1-6; R2b

es H, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-6, COO-alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, CONR2b.1R2b.2, halógeno;

R2b.1

es H, alquilo C1-6, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6; R2b.2

es H, alquilo C1-6; R2b.1 y R2b.2

o juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno.

3. Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, halógeno; m es 1 ó 2;

R2a es H, alquilo C1-4; R2b

es H, CONR2b.1R2b.2; R2b.1

es alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4; R2b.2

es H, alquilo C1-4; R2b.1 y R2b.2

o juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno;

R3 es H, alquilo C1-6; es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro o dibenzoiltartrato; j es 1 ó 2.

4. Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2a es H, alquilo C1-4; R2b

es H, CONR2b.1R2b.2; R2b.1

es alquilo C1-4; R2b.2

es alquilo C1-4.

5. Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2a es H, alquilo C1-4; R2b

es H, CONR2b.1R2b.2; R2b.1

es alquil C0-4-cicloalquilo C3-6; R2b.2

es H, alquilo C1-4.

6. Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2a es H, alquilo C1-4; R2b

es H, CONR2b.1R2b.2; R2b.1

es haloalquilo C1-4; R2b.2

es H, alquilo C1-4.

7. Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2b.1 y R2b.2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno.

8. Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agente de formación de co-cristales se selecciona entre el grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, l-lisina, l-prolina, o hidratos o clorhidratos de los mismos.

9. Sales de compuestos de fórmula 1,

O R3

N (R1) m O N

R2a N

R2b

* (HX) j

en donde R1, m, R2a, R2b, R3 se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 8 y X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, 5 metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato; j es 0, 0, 5, 1, 1, 5 ó 2. R2b R3

10. Sales de compuestos de fórmula 1, en donde R1, m, R2a, , se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 8 y

X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro o dibenzoiltartrato; j es 1 ó 2.

11. Co-cristales de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o sales de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

12. Co-cristales de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es * (HCl) 2, y el agente formador de co-cristales se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, l-lisina hidratada y l-prolina.

13. Sal de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sal es *ácido (S) - (S) - (+) -2, 3-dibenzoil-tartárico.

14. Sal de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sal es * (HCl) 2.

15. Sal de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sal es * (HCl) 2 * 1, 5 H2O.

16. Sal de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sal es * (HCl) 2 * metil-isobutil-cetona.

17. Compuestos de fórmula I13 para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10.

18. Compuestos de fórmula I14 para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10.

19. Compuestos de fórmula I3'-Me para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10.

COOMe I3'-Me 20. Una composición farmacéutica que comprende al menos un co-cristal o sal de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Un co-cristal o sal de un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, como un medicamento.

22. Un co-cristal o sal de un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, como un medicamento para la prevención o tratamiento de una gran diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (incluyendo virus) , patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis así como degeneración macular asociada a la edad (AMD) , retinopatía diabética y edema macular diabético.