Cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, procedimientos para su preparación y sus composiciones.

Un cristal que comprende la sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[

(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3- iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, en el que el cristal tiene picos de difracción característicos en 13,2 y 24,2 grados dos theta en un patrón de difracción de rayos X de polvo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/025649.

Solicitante: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 7000 PORTAGE ROAD KALAMAZOO, MI 49001 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HAWLEY, MICHAEL, FLECK, THOMAS, J., PRESCOTT,STEPHEN P, MALONEY,MARK T.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/404 (Indoles, p. ej. pindolol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antineoplásicos > A61P35/02 (específicos para la leucemia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos... > C07C59/245 (conteniendo grupos hidroxilo u O-metal)

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Fragmento de la descripción:

Cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, procedimientos para su preparación y sus composiciones Campo de la invención La presente invención se refiere a un cristal, y sus composiciones, en el que el cristal incluye una sal de ácido L-málico de N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, en los que el cristal tiene picos de difracción característicos en 13, 2 y 24, 2 grados dos-theta en un patrón de difracción de rayos X de polvo. La presente invención se refiere también a procedimientos de preparación de dichos cristales.

Antecedentes Las PK son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi en residuos de proteínas tirosina, serina y treonina. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son alarmantes: crecimiento, diferenciación y proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular de una manera u otra, dependen de la actividad PK. Además, la actividad PK anormal se ha relacionado con una serie de trastornos, que van desde enfermedades relativamente no amenazantes para la vida, tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas, tales como glioblastoma (cáncer cerebral) . Las PK pueden ser divididas convenientemente en dos clases, las proteínas tirosina quinasas (PTK) y las serina-treonina quinasas (STK) .

Uno de los aspectos principales de la actividad PTK es su implicación con los receptores de los factores de crecimiento. Los receptores de factores de crecimiento son proteínas de la superficie celular. Cuando se unen mediante un ligando del factor de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento se convierten en una forma activa, que interactúa con las proteínas en la superficie interna de una membrana celular. Esto conduce a la fosforilación en residuos de tirosina del receptor y otras proteínas y a la formación dentro de la célula de complejos con una diversidad de moléculas de señalización citoplasmáticas que, a su vez, producen numerosas respuestas celulares, tales como división celular (proliferación) , diferenciación celular, crecimiento celular, expresión de efectos metabólicos al microentorno extracelular, etc.

Las moléculas pequeñas que actúan como inhibidores de PK han sido identificadas e incluyen, por ejemplo, compuestos 2-indolinona sustituidos con 3-pirrol, tal como se describe en la publicación internacional PCT Nº WO 01/60814 (Tang et al.) . Los compuestos 2-indolinona sustituidos con 3-pirrol incluyen, por ejemplo, N-[2 (dietilamino) etil] -5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida tal como se describe en el documento PCT de publicación internacional Nº WO 01/60814 (Tang et al.) . Sin embargo, la divulgación no hace ninguna mención acerca de la preparación y la naturaleza de las formas cristalinas específicas de las sales de N-[2 (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. Existe una necesidad de formas cristalinas de dichos materiales que tengan propiedades químicas y/o físicas superiores, que sean útiles en aplicaciones de administración de fármacos.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un cristal que incluye una sal de ácido L-málico de un compuesto que tiene la estructura:

en la que el cristal tiene picos de difracción característicos en 13, 2 y 24, 2 grados dos-theta en un patrón de difracción de rayos X de polvo.

El compuesto con la estructura anterior es conocido también como N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo

3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. Preferentemente, el cristal es anhidro. El cristal tiene picos de difracción característicos a aproximadamente 13, 2 y 24, 2 grados dos theta y, más preferentemente, a aproximadamente 13, 2, 19, 4, 24, 2 y 25, 5 grados dos theta y, más preferentemente tal como se indica en la Tabla 1 para la Forma Cristalina I, en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Preferentemente, el cristal incluye como máximo aproximadamente el 2% en peso de agua, más preferentemente, como máximo aproximadamente el 0, 5% en peso de agua y, más preferentemente, como máximo aproximadamente el 0, 2% en peso de agua. Preferentemente, el cristal tiene un punto de fusión al menos aproximadamente 190ºC y, más preferentemente, de al menos aproximadamente 195ºC. También se proporcionan composiciones que incluyen los cristales descritos en la presente memoria. Preferentemente, las composiciones incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de los cristales. Opcionalmente, las composiciones incluyen un excipiente, preferentemente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos de preparación de un cristal anhidro que incluye una sal de ácido L-málico de N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol3-carboxamida (Forma Cristalina I) . En una realización, el procedimiento incluye: combinar ácido L-málico, N-[2 (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida y un disolvente; e inducir la cristalización de la sal bajo condiciones de cristalización (condiciones de cristalización de la Forma Cristalina I) que incluyen uno o más factores incluyendo: una diferencia entre las temperaturas inicial y final de la solución de cristalización no superior a aproximadamente 100ºC; una velocidad de enfriamiento no superior a aproximadamente 50ºC por hora; sin siembra; una relación de sobresaturación no superior a aproximadamente 10; sin agentes de precipitación y/o sus combinaciones. Preferentemente, el disolvente incluye uno o más disolventes, incluyendo, por ejemplo, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, tolueno, n-butanol, tetrahidrofurano, N, Ndimetilformamida, acetona, agua y sus combinaciones.

En otra realización, el procedimiento de preparación de un cristal anhidro que incluye una sal de ácido L-málico de N[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (Forma Cristalina I) incluye: poner en contacto un cristal que incluye una sal de ácido málico de N-[2- (dietilamino) etil]-5 -[ (5fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida con un disolvente en el que el cristal de contacto tiene una solubilidad sustancial, en el que el cristal de contacto (Forma Cristalina II) tiene picos de difracción característicos a aproximadamente 3, 0 y 27, 7 grados dos-theta en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Preferentemente, el disolvente incluye uno o más disolventes, incluyendo, por ejemplo, acetonitrilo, etanol, metanol y sus combinaciones. Preferentemente, el contacto del cristal con el disolvente forma una suspensión, y preferentemente la suspensión es agitada y/o calentada. Opcionalmente, el cristal anhidro puede ser retirado de la suspensión.

Un procedimiento de preparación de un cristal que incluye una sal de ácido L-málico de N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida (por ejemplo, la Forma Cristalina II) incluye: combinar ácido málico, N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil1H-pirrol-3-carboxamida y un disolvente; e inducir la cristalización de la sal bajo condiciones de cristalización (condiciones de cristalización de la Forma Cristalina II) , que incluyen uno o más factores... [Seguir leyendo]