Cristal de derivado de fenilalanina y método para su producción.

Un cristal de tipo α del compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

que en el patrón de difracción de rayos X de polvo tiene picos en los ángulos de difracción

(2θ) de 6,2, 10,2, 10,7,10,8, 14,0, 14,4, 16,0, 16,2 y 21,7.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/017708.

Solicitante: AJINOMOTO CO., INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 15-1, KYOBASHI 1-CHOME, CHUO-KU TOKYO 104-8315 JAPON.

Inventor/es: MATSUZAWA, TOSHIHIRO, KATAOKA, NORIYASU, TATARA,Akinori, TAKAHASHI,SHINICHIRO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/96 (Dos átomos de oxígeno)

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Cristal de derivado de fenilalanina y método para su producción.

Fragmento de la descripción:

Cristal de derivado de fenilalanina y método para su producción Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un cristal de tipo α de un derivado de fenilalanina que tiene una fórmula estructural específica y a métodos de producción del mismo.

Antecedentes de la invención Un compuesto de la siguiente fórmula (I) (en lo sucesivo denominado un compuesto (I) ) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son los compuestos que tienen una actividad inhibidora de la integrina α4 y son útiles como agentes para tratar enfermedades inflamatorias del intestino y similares. Aunque se pueden producir de acuerdo con la descripción de la bibliografía de patente 1, no hay descripción sobre “cristales” del compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la publicación.

En general, cuando se conservan fármacos o se procesan o conservan preparaciones, los fármacos sólidos amorfos o no cristalinos son inestables en las condiciones ambientales tales como la temperatura, humedad, aire y similares. Por lo tanto, puede ser problemático desarrollar composiciones farmacéuticas muy puras. Además, puesto que los fármacos sólidos amorfos o no cristalinos tienen posibilidad de degradación por absorción de humedad, los disolventes que se pueden usar en el procesamiento de preparaciones están limitados a anhídridos, y, por lo tanto, puede producir el aumento de los costes de preparación. Además, los fármacos tienen que ser los que se pueden producir a escala industrial.

Bibliografía de patente 1 WO02/16329

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar cristales del compuesto (I) que son excelentes en estabilidad en la conservación o resistencia a la humedad.

El objeto adicional de la presente invención es proporcionar cristales del compuesto (I) que se pueden producir a escala industrial.

Los autores de la invención han estudiado de una manera exhaustiva los problemas anteriores para resolverlos y han investigado formas cristalinas del compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Así, han encontrado de forma sorprendente que el propio compuesto (I) que no forma las sales es excelente en estabilidad o cristalización, y también han encontrado 5 formas cristalinas nuevas para resolver los problemas anteriores a partir de varias formas cristalinas del compuesto (I) . La presente invención se ha completado basándose en estos descubrimientos.

En concreto, la presente invención se menciona como sigue.

(1) Un cristal de tipo α del compuesto de fórmula (I) , caracterizado en la reivindicación 1.

(2) Un método para producir un cristal de tipo α que comprende las etapas de: disolver el compuesto de fórmula (I) en un disolvente o disolventes buenos que contienen al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido y cloroformo, o en un disolvente mixto de acetonitrilo-agua, o en un disolvente mixto de acetonitrilo-dimetilformamida; y enfriar la mezcla de 0 a 30ºC para cristalizar.

(3) Un método para producir el cristal de tipo α que comprende las etapas de disolver el compuesto de fórmula (I) en

un disolvente o disolventes buenos y después añadir un disolvente o disolventes malos al mismo para cristalizar, en donde la combinación del o de los disolventes buenos y el o los disolventes malos es una de dimetilsulfóxidotolueno, dimetilformamida-éter dietílico, dimetilformamida-tolueno, cloroformo-etanol, cloroformo-tolueno, cloroformoéter dietílico, diclorometano-éter dietílico, tetrahidrofurano-agua, tetrahidrofurano-ciclohexano, acetona-agua, acetonitrilo-agua o dimetilformamida-acetonitrilo.

(4) Un método para producir el cristal de tipo α que comprende las etapas de: suspender el compuesto de fórmula (I) en acetonitrilo, un disolvente mixto de acetonitrilo-agua o un disolvente mixto de acetonitrilo-dimetilformamida; y agitar la mezcla de 0 a 40ºC para cristalizar.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra el diagrama del patrón de difracción de rayos X de polvo del nuevo cristal de tipo α de la presente invención (El eje horizontal indica el ángulo de difracción 2θ [º]; y el eje vertical indica la intensidad [CPS]) .

La figura 2 muestra el diagrama del patrón de difracción de rayos X de polvo del nuevo cristal de tipo γ (El eje horizontal indica el ángulo de difracción 2θ [º]; y el eje vertical indica la intensidad [CPS]) .

La figura 3 muestra el diagrama del patrón de difracción de rayos X de polvo del nuevo cristal de tipo ε (El eje horizontal indica el ángulo de difracción 2θ [º]; y el eje vertical indica la intensidad [CPS]) .

La figura 4 muestra el diagrama del patrón de difracción de rayos X de polvo del nuevo cristal de tipo η (El eje horizontal indica el ángulo de difracción 2θ [º]; y el eje vertical indica la intensidad [CPS]) .

La figura 5 muestra el diagrama del patrón de difracción de rayos X de polvo del nuevo cristal de tipo θ (El eje horizontal indica el ángulo de difracción 2θ [º]; y el eje vertical indica la intensidad [CPS]) .

La figura 6 muestra el diagrama del patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto conocido públicamente (un hidrocloruro del compuesto de fórmula (I) ) indicado en el ejemplo comparativo 1 (El eje horizontal indica el ángulo de difracción 2θ [º]; y el eje vertical indica la intensidad [CPS]) .

La figura 7 muestra el espectro de absorción de infrarrojo del cristal de tipo α.

La figura 8 muestra los patrones de DSC de los cristales de tipo α, tipo γ, tipo ε y tipo η.

La figura 9 muestra los cambios de temperatura de los patrones de difracción de rayos X de polvo de los cristales de tipo α, tipo γ, tipo ε y tipo η.

La figura 10 muestra las curvas de T-G (T: temperatura [ºC], G: valor relativo de la energía libre de Gibbs) de los cristales de tipo α, tipo γ, tipo ε, tipo η y tipo θ.

La figura 11 muestra las isotermas de adsorción de vapor de los cristales de tipo α, tipo γ y tipo ε. (El eje horizontal indica la humedad relativa [%]/100; y el eje vertical indica la cantidad de adsorción de agua [%]) .

La figura 12 muestra la isoterma de adsorción de vapor del cristal de tipo η (El eje horizontal indica la humedad relativa [%]/100; y el eje vertical indica la cantidad de adsorción de agua [%]) .

Mejor modo de llevar a cabo la invención Las definiciones o ejemplos en la presente memoria descriptiva se indican como sigue.

“El compuesto de fórmula (I) ” se describe en el ejemplo 196 de la bibliografía de patente 1.

“Cristal” significa una sustancia sólida que da un diagrama de difracción característico en el análisis por rayos X de polvo y normalmente significa cristales o sólidos cristalinos. Además, las mezclas de cristales y sólidos amorfos son aceptables. En dicho caso, los cristales pueden estar contenidos en una relación sustancial.

“El cristal de tipo α” significa el cristal en donde en el patrón de difracción de rayos X de polvo existen picos en los ángulos de difracción (2θ) de 6, 2, 10, 2, 10, 7, 10, 8, 14, 0, 14, 4, 16, 0, 16, 2 y 21, 7. En particular, significa el cristal en donde existen picos en los ángulos de difracción (2θ) de 10, 7, 10, 8, 14, 0, 16, 2 y 21, 7.

“El cristal de tipo γ” significa el cristal en donde en el patrón de difracción de rayos X de polvo existen... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un cristal de tipo α del compuesto de fórmula (I)

que en el patrón de difracción de rayos X de polvo tiene picos en los ángulos de difracción (2θ) de 6, 2, 10, 2, 10, 7, 5 10, 8, 14, 0, 14, 4, 16, 0, 16, 2 y 21, 7.

2. Un método para producir el cristal de tipo α según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: disolver el compuesto de fórmula (I) en un disolvente o disolventes buenos que contienen al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido y cloroformo, o en un disolvente mixto de acetonitrilo-agua, o en un disolvente mixto de acetonitrilo-dimetilformamida;

y enfriar la mezcla de 0 a 30ºC para cristalizar.

3. Un método para producir el cristal de tipo α según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolver el compuesto de fórmula (I) en un disolvente o disolventes buenos y después añadir un disolvente o disolventes malos al mismo para cristalizar, en donde la combinación del o de los disolventes buenos y el o los disolventes malos es una de dimetilsulfóxido-tolueno, dimetilformamida-éter dietílico, dimetilformamida-tolueno, cloroformo

etanol, cloroformo-tolueno, cloroformo-éter dietílico, diclorometano-éter dietílico, tetrahidrofurano-agua, tetrahidrofurano-ciclohexano, acetona-agua, acetonitrilo-agua o dimetilformamida-acetonitrilo.

4. Un método para producir un cristal de tipo α según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: suspender el compuesto de fórmula (I) en acetonitrilo, un disolvente mixto de acetonitrilo-agua o un disolvente mixto de acetonitrilo-dimetilformamida; y agitar la mezcla de 0 a 40ºC para cristalizar.