Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina.

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

L-(LU-D)p

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

en la que L es la unidad de ligando, LU es una unidad enlazadora y D es una unidad de fármaco, L es un péptido, polipéptido o proteína que se une específicamente a una población de células diana; LU tiene la fórmula -Aa-Ww-,

Ww es una secuencia de w seleccionada independientemente de aminoácidos dirradicales, en la que el W proximal a la unidad de fármaco

(W1) es un aminoácido natural que no es un aminoácido D, y está unido mediante un enlace peptídico a la unidad de fármaco, y en la que cada unidad W restante se selecciona independiente entre el grupo que consiste en glicina y los isómeros D de alanina, arginina, ácido aspártico, asparagina, histidina, ácido glutámico, glutamina, fenilalanina, lisina, leucina, serina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano y valina, con la condición de que W1 no pueda formar una amida secundaria con el aminoácido del extremo C de D y que el enlace peptídico pueda escindirse mediante una proteasa intracelular,

w es un número entero comprendido entre 2 y 12,

A es una unidad ensanchadora, y

a es 1 o 2;

p es un número entero de 1 a 20; y

D tiene la fórmula:**Fórmula**

en la que la línea ondulada indica el enlace peptídico con LU;

R1 y R2 25 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y alquilo-C1-C8, con la condición de que ambos R1 y R2 no sean -H;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, carbociclo-C3-C8, -arilo, -alquil C1-C8 arilo, -X1-(carbociclo C3-C8), -heterociclo-C3-C8 y -X1- ( heterociclo C3-C8);

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8, -arilo,

-X1-arilo, -alquil C1-C8-(carbociclo C3-C8), -heterociclo C3-C8 y -X1 -(heterociclo C3-C8);

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y metilo;

o R4 y R5 forman conjuntamente un anillo carbocíclico y tienen la fórmula -(CRaRb)n- en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de -H y -alquilo C1-C8 y n se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5 y 6;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y alquilo C1-C8;

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, -arilo,

-X1-arilo, -X1-(carbociclo C3-C8), -heterociclo C3-C8 y -X1-(heterociclo C3-C8);

cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH

, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8 y -O-(alquilo C1-C8);

R12 se selecciona entre la cadena secundaria de fenilalanina, la cadena secundaria de metionina y la cadena secundaria de triptófano; y cada X1 es independientemente alquileno -C1-C10-.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/037582.

Solicitante: SEATTLE GENETICS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 21823 30TH DRIVE, S.E. BOTHELL, WA 98021 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DORONINA,Svetlana, SENTER,PETER, BOVEE,TIMOTHY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K39/00 (Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > C07K17/00 (Péptidos fijados sobre un soporte o inmovilizados; Su preparación)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos fijados sobre un soporte o inmovilizados;... > C07K17/14 (Péptidos inmovilizados sobre, o en, un soporte inorgánico)

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Ilustración 1 de Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina.
Ilustración 2 de Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina.
Ilustración 3 de Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina.
Ilustración 4 de Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina.
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Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina.

Fragmento de la descripción:

Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina Campo de la invención La presente invención se dirige a conjugados basados en auriestatina, tales como conjugados de ligandos enlazadores de fármaco y compuestos enlazadores de fármaco, así como a las composiciones que incluyen los mismos, que son útiles para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune, una enfermedad infecciosa y otras patologías. Se describen también métodos para usar dichos conjugados in vitro, in situ, e in vivo para la detección, diagnóstico o tratamiento de células de mamíferos, o afecciones patológicas asociadas.

Antecedente de la invención Mucho interés ha rodeado el uso de anticuerpos monoclonales (mAb) para la administración selectiva de agentes citotóxicos a células tumorales. Aunque que se han probado numerosas clases de fármacos diferentes para su administración mediante anticuerpos, solo unas pocas clases de fármacos han demostrado ser eficaces como conjugados de fármacos conanticuerpos, teniendo al mismo tiempo un perfil de toxicidad adecuado. Una de las mencionadas clases es la de las auriestatinas, derivados del producto natural dolaestatina 10. Las auriestatinas representativas incluyen MMAE (N-metilvalina-valina-dolaisoleucina-dolaproina-norefedrina) y MMAF (N-metilvalina-valina-dolaisoleucina-dolaproina-fenilalanina) .

La conjugación de fármacos con anticuerpos, tanto directamente como mediante enlazadores, implica la consideración de varios factores, incluyendo la identidad y la localización del grupo químico para la conjugación del fármaco, el mecanismo de liberación del fármaco, los elementos estructurales que proporcionan la liberación del fármaco, y la modificación estructural para el fármaco libre liberado. Además, si el fármaco se va a liberar después de la internalización del anticuerpo, el mecanismo de liberación del fármaco debe ser correspondiente con el tráfico intracelular del conjugado.

MMAF es relativamente no tóxico como fármaco libre, pero tiene una actividad muy potente cuando se conjuga con un mAb y se internaliza. MMAF se ha conjugado correctamente con un mAb en el aminoácido del extremo N de MMAF mediante el enlazador peptídico escindible de la catepsina B maleimidocaproil-valina-citrulina (mc-vc-) y un grupo p-aminobencil-carbamoil (PABC) autodestructivo para producir conjugados anticuerpo-enlazador-fármaco que tienen la siguiente estructura mAb-mc-vc-PABC-MMAF. Tras la escisión del enlazador peptídico, el grupo PABC autodestructivo se separa por sí mismo de MMAF, liberando el fármaco libre.

Se ha descubierto también que MMAF es activo como conjugado enlazador de fármaco no escindible, maleimidocaproil MMAF (mcMMAF) . Para mcMMAF, el maleimidocaproil y una cisteína del anticuerpo siguen quedando unidos al extremo N de MMAF.

El documento US2006/0229253 se refiere a compuestos pentapéptidos que tienen actividad biológica, por ejemplo, citotoxicidad, así como a profármacos que tienen grupos direccionadores y restos pentapéptidos. Se describen también precursores que tienen un enlazador reactivo que puede servir como un sitio de reacción para la unión a un agente direccionador, por ejemplo, un anticuerpo.

El documento US2005/0238649 se refiere a péptidos de auriestatina, incluyendo MeVal-Val-Dil-Dap-Norefedrina (MMAE) y Me-Val-Val-Dil-Dap-Phe (MMAF) que se han preparado y unido a ligandos mediante diversos enlazadores.

Sigue existiendo necesidad, sin embargo, de vehículos de administración de fármacos para la liberación selectiva del fármaco a las células.

Sumario de la invención La presente invención se basa en el decubrimiento inesperado de que los conjugados de fármaco con ligando que comprenden una auriestatina que tiene un grupo carboxilo libre en el extremo C conjugado directamente con un enlazador peptídico mediante un enlace peptídico son activos como agentes de liberación de fármacos in vitro e in vivo.

La presente invención, de acuerdo con ello, proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

L- (LU-D) p

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

Se proporciona también un compuesto que tiene la fórmula:

LU-D

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

En los compuestos de la presente invención, L es una unidad de ligando, LU es una unidad enlazadora, y D es una unidad de fármaco, L es un péptido, polipéptido o proteína que se une específicamente a una población de células diana; LU tiene la fórmula -Aa-Ww-,

Ww es una secuencia de w seleccionada independientemente de aminoácidos dirradicales, en la que el W proximal a la unidad de fármaco (W1) es un aminoácido natural que no es un aminoácido D, y está unido mediante un enlace peptídico a la unidad de fármaco, y en la que cada unidad W restante se selecciona independiente entre el grupo que consiste en glicina y los isómeros D de la alanina, arginina, ácido aspártico, asparagina, histidina, ácido glutámico, glutamina, fenilalanina, lisina, leucina, serina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano y valina, con la condición de que W1 no pueda formar una amida secundaria con el aminoácido del extremo C de D y que el enlace peptídico pueda escindirse mediante una proteasa intracelular, w es un número entero comprendido entre 2 y 12, A es una unidad ensanchadora, y a es 1 o 2; p es un número entero de 1 a 20; y D tiene la fórmula:

en la que la línea ondulada indica el enlace peptídico con LU;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y alquilo-C1-C8, con la condición de que ambos R1 y R2 no sean -H; R3

se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, -arilo, alquilarilo C1-C8, -X1- (carbociclo C3-C8) , heterociclo-C3-C8 y -X1- (heterociclo C3-C8) ; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, -arilo, -X1-arilo, alquil C1-C8- (carbociclo C3-C8) , heterociclo-C3-C8 y -X1- (heterociclo C3-C8) ; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y metilo;

o R4 y R5 forman conjuntamente un anillo carbocíclico que tiene la fórmula - (CRaRb) n-en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de -H y alquilo C1-C8 y n se selecciona entre el grupo que consiste en 2, 3, 4, 5 y 6; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en -H y alquilo C1-C8; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, -arilo, -X1-arilo, -X1- (carbociclo C3-C8) , -heterociclo C3-C8 y -X1- (heterociclo C3-C8) ; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8 y -O- (alquilo C1-C8) ; R12 se selecciona entre la cadena secundaria de fenilalanina, la cadena secundaria de metionina y la cadena secundaria de triptófano; y cada X1 es independientemente -alquileno C1-C10.

Se describen en el presente documentos compuestos enlazadores de fármacos representados por la fórmula general:

D-LU (I)

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que LU es una unidad enlazadora y D es una auriestatina que tiene un grupo carboxilo en el extremo C que forma un enlace amida con la unidad enlazadora. La unidad enlazadora comprende al menos un aminoácido.

Se describen también en el presente documento conjugados de ligandos enlazadores de fármacos en los que los compuestos enlazadores de fármacos comprenden además una unidad de ligando (L) . Los conjugados se representan mediante la fórmula general (II) :

L- (LU-D) p (II)

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, D es una auriestatina que tiene un grupo carboxilo en el extremo C que forma un enlace amida con la unidad enlazadora.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

L- (LU-D) p

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en la que L es la unidad de ligando, LU es una unidad enlazadora y D es una unidad de fármaco, L es un péptido, polipéptido o proteína que se une específicamente a una población de células diana; LU tiene la fórmula -Aa-Ww-, Ww es una secuencia de w seleccionada independientemente de aminoácidos dirradicales, en la que el W proximal a la unidad de fármaco (W1) es un aminoácido natural que no es un aminoácido D, y está unido mediante un enlace peptídico a la unidad de fármaco, y en la que cada unidad W restante se selecciona independiente entre el grupo que consiste en glicina y los isómeros D de alanina, arginina, ácido aspártico, asparagina, histidina, ácido glutámico, glutamina, fenilalanina, lisina, leucina, serina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano y valina, con la condición de que W1 no pueda formar una amida secundaria con el aminoácido del extremo C de D y que el enlace peptídico pueda escindirse mediante una proteasa intracelular, w es un número entero comprendido entre 2 y 12, A es una unidad ensanchadora, y a es 1 o2; p es un número entero de 1 a 20; y D tiene la fórmula:

en la que la línea ondulada indica el enlace peptídico con LU; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y alquilo-C1-C8, con la condición de que ambos R1 y R2 no sean -H; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, carbociclo-C3-C8, -arilo, -alquil C1-C8 arilo, -X1- (carbociclo C3-C8) , -heterociclo-C3-C8 y -X1- ( heterociclo C3-C8) ; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8, -arilo, -X1-arilo, -alquil C1-C8- (carbociclo C3-C8) , -heterociclo C3-C8 y -X1- (heterociclo C3-C8) ; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y metilo;

o R4 y R5 forman conjuntamente un anillo carbocíclico y tienen la fórmula - (CRaRb) n-en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de -H y -alquilo C1-C8 y n se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5 y 6; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y alquilo C1-C8; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, -arilo, -X1-arilo, -X1- (carbociclo C3-C8) , -heterociclo C3-C8 y -X1- (heterociclo C3-C8) ; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8 y -O- (alquilo C1-C8) ; R12 se selecciona entre la cadena secundaria de fenilalanina, la cadena secundaria de metionina y la cadena secundaria de triptófano; y cada X1 es independientemente alquileno -C1-C10-.

2. Un compuesto que tiene la fórmula:

LU-D

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en la que LU-es una unidad enlazadora y D es una unidad de fármaco; LU tiene la fórmula Aa-Ww-, Ww es una secuencia de w seleccionada independientemente de aminoácidos dirradicales, en la que el W proximal a la unidad de fármaco (W1) es un aminoácido natural que no es un aminoácido D, y está unido mediante un enlace peptídico a la unidad de fármaco, y en la que cada unidad W restante se selecciona independiente entre el grupo que consiste en glicina y los isómeros D de alanina, arginina, ácido aspártico, asparagina, histidina, ácido glutámico, glutamina, fenilalanina, lisina, leucina, serina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano y valina, con la condición de que W1 no pueda formar una amida secundaria con el aminoácido del extremo C de D y que el enlace peptídico pueda escindirse mediante una proteasa intracelular, w es un número entero comprendido entre 2 y 12, A es una unidad ensanchadora, y a es 1 o2; y D tiene la fórmula:

en la que la línea ondulada indica el enlace peptídico con LU;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y -alquilo-C1-C8; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8, -arilo, -alquilarilo C1-C8, -X1- (carbociclo C3-C8) , -heterociclo-C3-C8 y -X1- ( heterociclo C3-C8) ; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8, -arilo, -X1-arilo, -alquil

C1-C8l- (carbociclo C3-C8) , -heterociclo-C3-C8 y -X1- ( heterociclo C3-C8) ; R5 se selecciona entre el grupo que consiste -H y -metilo;

o R4 y R5 forman conjuntamente un anillo carbocíclico y tiene la fórmula - (CRaRb) n-en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de -H y -alquilo C1-C8 y n se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5 y 6;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y alquilo C1-C8; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8, -arilo, -X1-arilo, -X1- (carbociclo C3-C8) , -heterociclo C3-C8 y -X1- (heterociclo C3-C8) ; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-C8, -carbociclo C3-C8 y -O- (alquilo C1-C8) ;

R12 se selecciona entre la cadena secundaria de fenilalanina, la cadena secundaria de metionina y la cadena secundaria de triptófano; y cada X1 es independientemente alquileno -C1-C10-.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que a es 1.

R9

en la que se selecciona -carbociclo C3-C8, -arileno-, -heteroalquileno C1-C30-, -heterociclo C3-C8-, -alquileno C1-C10-arileno-, -arileno-C1-C10 alquileno-, alquileno -C1-C10- (carbociclo C3-C8) -, - (carbociclo C3-C8) -alquileno C1-C10-, -alquileno C1-C10- (heterociclo C3-C8) -, y - (heterociclo C3-C8 ) -alquileno C1-C10-.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en la que -NH-R9 se selecciona del grupo que consiste en -NH-alquileno C1-C10-, -NH-alquileno C1-C10-alquileno NH-C (O) -C1-C10-, -NH-alquileno C1-C10-C (O) -NH-alquileno C1-C10-, -NH- (CH2CH2O) r-, -NH- (CH2CH2O) r-CH2-, -NH- (carbociclo C3-C8) -, -NH- (arileno) -, y -NH- (heterociclo C3-C8-) -, donde r

es un número entero de 1 a -10, por ejemplo, en donde -NH-R9 se selecciona del grupo que consiste en:

o por ejemplo en donde -NH-R9 es:

6. El compuesto de la reivindicación 1,

(a) en el que W1 es un aminoácido natural seleccionado entre el grupo que consiste en alanina, arginina, ácido aspártico, asparagina, histidina, glicina, ácido glutámico, glutamina, fenilalanina, lisina, leucina, serina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano y valina, y donde W1 es preferentemente Metionina o Asparagina; o

(b) en el que -Ww-se selecciona del grupo que consiste en (D) Ã?cido Aspártico-Tirosina-, (D) Lisina-Metionina-y (D) Lisina-Asparagina-.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que w es 2. 5

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es un anticuerpo, opcionalmente un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un fragmento de anticuerpo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el anticuerpo (Ab) se une a la unidad de aminoácido (Ww) a través de 10 un resto cisteína del anticuerpo y el compuesto tiene la siguiente fórmula:

y en el que opcionalmente el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas:

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el anticuerpo se une específicamente a un antígeno de linfocitos B o se une específicamente a CD19, CD20, CD30, CD33, CD70, BCMA o un antígeno Lewis Y.

11. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que está en forma aislada o purificada.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un diluyente, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables,

comprendiendo la composición farmacéutica de manera opcional y adicional una cantidad terapéuticamente eficaz de agente quimioterapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la formación de tubulina, un inhibidor de la topoisomerasa y un ligando de ADN.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un método de 30 tratamiento.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un método de tratamiento del cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa,

en el que de manera opcional 5

(a) el compuesto está en una formulación que comprende un diluyente, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables;

(b) el compuesto está formulado como dosis unitaria inyectable;

(c) la cantidad de compuesto administrado a un paciente está en el intervalo de aproximadamente 0, 1 a 10 aproximadamente 10 mg/kg del peso del paciente; o (d) el compuesto se administra por vía intravenosa.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en el que el tumor inhibe el crecimiento de las células tumorales que expresan en exceso un antígeno asociado a un tumor y donde el anticuerpo se une a dicho antígeno asociado al tumor, comprendiendo el método adicionalmente de manera opcional administrar un agente quimioterapéutico; y en el que el cáncer se selecciona de manera opcional entre el grupo que consiste en cáncer de mama, de ovario, de estómago, endometrial, de glándulas salivares, de pulmón, de riñón, de colon, colorrectal, de tiroides, pancreático, de próstata y de vejiga.