Conjugado que comprende un modulador selectivo de los receptores estrogénicos y una toxina inactivadora de ribosomas.

Un compuesto que comprende:

(a) un primer componente, donde el primer componente es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE);

y

(b) un segundo componente, donde el segundo componente es una toxina inactivadora de ribosomas, y donde el segundo componente está conjugado con el primer componente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/062071.

Solicitante: PEPTCELL LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 100 FETTER LANE LONDON EC4A 1BN REINO UNIDO.

Inventor/es: CAPARROS-WANDERLEY,WILSON,ROMERO, STOLOFF,Gregory,Alan.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/48
  • A61P35/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

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Ilustración 1 de Conjugado que comprende un modulador selectivo de los receptores estrogénicos y una toxina inactivadora de ribosomas.
Ilustración 2 de Conjugado que comprende un modulador selectivo de los receptores estrogénicos y una toxina inactivadora de ribosomas.
Ilustración 3 de Conjugado que comprende un modulador selectivo de los receptores estrogénicos y una toxina inactivadora de ribosomas.
Ilustración 4 de Conjugado que comprende un modulador selectivo de los receptores estrogénicos y una toxina inactivadora de ribosomas.
Ilustración 5 de Conjugado que comprende un modulador selectivo de los receptores estrogénicos y una toxina inactivadora de ribosomas.
Conjugado que comprende un modulador selectivo de los receptores estrogénicos y una toxina inactivadora de ribosomas.

Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un tratamiento contra el cáncer que comprende células cancerosas con receptores de estrógeno positivos (ER+) y, en particular, a un tratamiento contra el cáncer de mama. Los inventores proporcionan un conjugado que comprende un componente farmacéutico y un componente compuesto de toxinas. El conjugado tiene una capacidad superior para identificar y destruir las células cancerígenas con ER+.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres de todo el mundo, y también es la causa más común de muerte por cáncer. Se cree que existen varios factores que causan cáncer de mama, y uno de estos factores es el incremento de los níveles de estrógeno en la sangre. Se ha investigado mucho en el campo de las familias de los receptores de estrógeno y en las diferencias entre las células cancerosas con receptores de estrógeno y las células con receptores de estrógeno normales. El objetivo de estas investigaciones era descubrir medicamentos que pueden utilizarse para tratar el cáncer de mama suprimiendo la producción de estrógeno en el cuerpo.

Uno de estos cánceres comprende las células con receptores de estrógeno (células ER+) . Estas células tienen un gran número de receptores estrogénicos (o receptores de estrógeno) , generalmente, entre 200.000 y 5 millones. Una célula con receptores estrogénicos normal y no cancerosa tiene, habitualmente, entre 20.000 y 80.000 receptores estrogénicos. En presencia del estrógeno, las células cancerosas sufren un incremento de la tasa de división celular y responden incluso a pequeñas cantidades de la hormona debido a su gran cantidad de receptores de estrógeno.

En 'Surgical Oecology, 12' (2003) 277-287 (Soo Lo, Stephen R.D. Johnston) , se analizan terapias sistémicas novedosas contra el cáncer de mama. Estas incluyen terapias endocrinas como antiestrógenos puros y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE; o SERM, en inglés) , anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores del factor de crecimiento, inhibidores de la transduccion de señal de moleculas pequeñas, vacunas y estrategias de inmunoterapia, y terapias antiangiogénesis.

El tamoxifeno es un medicamento que se ha mostrado eficaz en el tratamiento del cáncer de receptores de estrógeno positivos. El tamoxifeno es un ejemplo de modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE) que actúa como un antagonista de las células cancerosas con receptores de estrógeno positivos adhiriéndose a los receptores de estrógeno presentes en la superficie de la célula e impidiendo que el estrógeno se adhiera a las células y, por consiguiente, inhibiendo la división celular. A pesar de ser un antagonista del tejido mamario, actúa como agonista parcial en el endometrio y ha sido relacionado con el cáncer endometrial en algunas mujeres. Por lo tanto, los cambios en el endometrio, incluyendo el cáncer, se encuentran entre los efectos secundarios del tamoxifeno.

También se ha sugerido que un conjugado de tamoxifeno y una porfirina podría ser eficaz en la terapia fotodinámica de las células cancerosas; cuando se expone a la luz roja, la porfirina muestra actividad fototóxica, y elimina más células con cáncer de mama MCF-7 que la porfirina no conjugada. En 'Bioinorganic & medicinal Chemistr y , 10' (2002) 3237-3243 (Swamy, James, Mohr, Hanson and Ray) , también se describen conjugados de estradiol y porfirina que, utilizados en terapias fotodinámicas para el cáncer de mama, se fijan de manera selectiva a las células mamarias cancerosas con receptores de estrógeno positivos.

Otros conjugados que se han investigado para estudiar su eficacia en el tratamiento contra el cáncer incluyen los conjugados de inmunotoxinas. El 'British journal of Haemotology', 2000, 110, 351-361 (Bolognesi, Polito et al.) revela la unión entre proteínas inactivadoras de ribosomas como la saporina y anticuerpos monoclonales para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. Sin embargo, hasta la fecha no existe ningún producto que haya tenido éxito y haya superado las pruebas con humanos para convertirse en un producto con licencia.

Mientras que los tratamientos y terapias actuales contra el cáncer y, en particular, contra el cáncer de mama presentes en el mercado ralentizan la división de las células cancerosas, después de unos años las células mutan de tal manera que ya no se ven afectadas por el medicamento y, por lo tanto, dicho medicamento deja de ser útil y los pacientes ya no responden al tratamiento.

Por lo tanto, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un nuevo tratamiento para los cánceres ER+, incluyendo, en particular, los cánceres de mama de este tipo; esto resolverá los problemas previamente mencionados destruyendo las células cancerosas ER+ en lugar de reducir simplemente la tasa de división celular de estas células cancerosas tal y como hacen otros tratamientos y MSRE.

Las cuestiones y las realizaciones de la presente invención que se describen más abajo resuelven los problemas que se han mencionado previamente.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que comprende:

(a) un primer componente capaz de adherirse a los receptores de las células ER+; y

(b) un segundo componente;

donde el segundo componente es una toxina inactivadora de ribosomas y está conjugada con el primer componente.

El primer componente es capaz de adherirse o unirse a las células que tienen receptores de estrógeno -las llamadas células ER+-o, en otras palabras, es capaz de unirse a los receptores de células ER+ o receptores de estrógeno celulares. Tal y como se ha mencionado más arriba, en este contexto, los receptores de células ER+ son receptores celulares de estrógeno positivos (ER+) . Estos pueden estar presentes en muchos tipos de células, y la presente invención abarca los componentes capaces de adherirse a todos los receptores ER+, independientemente del tipo de célula. No obstante, generalmente las células que son de interés para la presente invención son células cancerosas, que normalmente tienen un gran número de receptores estrogénicos, habitualmente, entre 200.000 y 5 millones. Todos los tipos de células mamarias cancerosas son de especial interés para la presente invención. Por el contrario, las células normales no cancerosas con receptores de estrógeno tienen, habitualmente, entre 20.000 y

80.000 receptores estrogénicos.

El primer componente es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE) , como un compuesto de raloxifeno.

Generalmente, en lo que atañe a la presente invención, la toxina inactivadora de ribosomas es una proteína (una toxina proteica inhibidora de ribosomas se denomina toxina RIP o 'RIP toxin', en inglés) y, preferiblemente, la RIP es una RIP de tipo I. Normalmente, estas proteínas actúan bloqueando de manera irreversible la síntesis de proteínas y causando la muerte celular. No hay limitaciones específicas para determinar cuál es la toxina elegida, siempre y cuando se ajuste a los criterios previamente mencionados. En una realización preferente, la toxina es una saporina.

En una realización preferente, el compuesto tiene una relación estequiométrica entre el primer componente y el segundo componente de va desde 0, 5:1 hasta N:1, donde N es el número total de sitios de unión del primer componente con el segundo componente. No hay limitaciones específicas para los sitios de unión, excepto que deben ser capaces de unir el primer componente al segundo componente. Habitualmente, pero no de manera exclusiva, el sitio de unión es una tirosina o una lisina. En la saporina hay hasta 14 sitios de unión de tirosina y hasta 23 sitios de unión de lisina, siendo cada uno de ellos capaz de actuar de manera independiente como sitio de unión para el primer componente (esto es, N=14, N=23 o N=37, dependiendo de si sólo se usan los puntos de unión de la tirosina, sólo los de la lisina, o se usan los de la tirosina y la lisina) . Así, los rangos preferidos van de 0, 5:1 hasta 37:1, preferentemente, de 0, 5:1 hasta 23:1, y, más preferentemente, de 0, 5:1 hasta 14:1. No obstante, dependiendo de qué puntos de unión se usen, podrá emplearse cualquier proporción o relación que se ajuste a estos rangos.

En otras realizaciones especialmente preferentes, la relación estequiométrica del primer componente con el segundo componente va de 0, 5:1 a 8:1 (preferentemente, de 0, 5:1 a menos de 8:1) , y, más preferentemente, de 0, 5:1 a 2, 5:1. También se prefieren las estequiometrías siguientes: de 0, 5:1 a 7:1, 0, 5:1 a 6:1, 0, 5:1 a 5:1, 0, 5:1... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que comprende:

(a) un primer componente, donde el primer componente es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE) ; y

(b) un segundo componente, donde el segundo componente es una toxina inactivadora de ribosomas, y donde el segundo componente está conjugado con el primer componente.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde la toxina inactivadora de ribosomas es una proteína inactivadora de ribosomas de tipo I.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la toxina inactivadora de ribosomas es saporina, momordina (MOM) , proteína antiviral de las semillas de Phytolacca americana (PAP-S) , bouganina o gelonina; y, preferiblemente, donde la toxina es saporina.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, donde el MSRE es un compuesto de los siguientes: droloxifeno, fulvestrant, idoxifeno, lasofoxifeno, raloxifeno, tamoxifeno o toremifeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde el MSRE es un compuesto de raloxifeno.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el primer componente está conjugado covalentemente con el segundo componente; preferiblemente, donde el primer componente está conjugado con el segundo componente mediante un enlazante químico; preferiblemente, donde el enlazante es bis-diazo- (o-tolidina) [BDT].

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la relación estequiométrica del primer componente con el segundo componente va desde 0, 5:1 hasta N:1, donde N es el número total de sitios de unión del primer componente con el segundo componente.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la relación estequiométrica del primer componente con el segundo componente está en un rango de 0, 5:1 a 8:1; preferiblemente, donde la relación estequiométrica del primer componente con el segundo componente está en un rango de 0, 5:1 a 2, 5:1.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto -tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes-y un portador, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto o composición, tal y como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso en medicina.

11. Un método para la fabricación de un compuesto, tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el método consiste en hacer reaccionar a al primer y segundo componentes para conjugar el primer componente con el segundo componente.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende el control del pH del primer y segundo componentes durante la conjugación.

13. Un compuesto o composición, tal y como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a células cancerosas ER+; preferiblemente, donde el cáncer es un cáncer de mama, un cáncer de ovario, un cáncer cervical u otros cánceres ER+.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 que es apto para tratar mamíferos; preferiblemente, donde el mamífero es un humano.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14 que es apto para su inyección o infusión (por vía intravenosa o cualquier otra) en un sujeto o para su administración oral en un sujeto; preferiblemente, que es apto para ser inyectado en un sujeto de manera que se obtengan concentraciones máximas del compuesto en la sangre equivalentes al 1% -500% de la concentración clínica máxima en sangre del primer componente cuando se utiliza en una forma no conjugada; preferiblemente, que es apto para ser inyectado en un sujeto de manera que se obtengan concentraciones máximas del compuesto en la sangre equivalentes al 80% 140% de la concentración clínica máxima en sangre del primer componente cuando se utiliza en una forma no conjugada.


 

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