Compuestos.

Un compuesto de fórmula I

donde Ar representa un grupo de unión ß-adrenoceptor;

L representa un enlazador que comprende una cadena de hidrocarbilos lineal o ramificada de hasta15 átomos decarbono;

donde hasta tres de los átomos de carbono en la cadena están opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentesindependientemente seleccionados de halógeno, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR61R62, C(O)OR63,NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR73, alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6, y donde alquiloC1-6 ycicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados

de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

donde pueden reemplazarse hasta cinco átomos de carbono de la cadena con grupos independientementeseleccionados de O, NR45, S, S(O), S(O)2, C(O)O, OC(O), NR46C(O), C(O)NR47, NR48S(O)2, S(O)2NR49, NR50C(O)NR51,NR52S(O)2NR53, OC(O)NR54, NR55C(O)O, siempre que cualquiera de dichos grupos en la cadena se separen con almenos 2 átomos de carbono; y

donde hasta seis átomos de carbono de la cadena pueden formar parte de un anillo mono o bicíclico, alifático,heteroalifático, aromático o heteroaromático que tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados deN, O o S, anillo que comprende hasta 10 átomos en el anillo, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con hastatres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR61R62,C(O)OR63, NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR73, alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6, y dondealquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientementeseleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

y la cadena puede comprender hasta tres de dichos anillos cada uno seleccionado independientemente.

Compuestos

La presente invención se refiere a derivados de amidas espirocíclicas, un proceso para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar dichas composiciones farmacéuticas, su uso en tratamientos e intermediarios para uso en su preparación.

El tratamiento de primera línea para diversos trastornos pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma se realiza a través de broncodilatadores. Los antagonistas de los receptores muscarínicos (anticolinérgicos) son broncodilatadores que son eficaces porque reducen el tono colinérgico vagal, el principal componente reversible de la constricción de las vías respiratorias en la EPOC. Los agonistas de $-adrenoceptores también son broncodilatadores debido a su capacidad de contrarrestar funcionalmente las respuestas broncoconstrictoras de diversos mediadores, incluida la acetilcolina.

Además de mejorar la función pulmonar, estos agentes mejoran la disnea (dificultad para respirar) , la calidad de vida, la tolerancia al ejercicio y disminuyen las exacerbaciones. Varios estudios clínicos han demostrado que la administración combinada de un anticolinérgico y un agonista del receptor de $ 2 resulta más eficaz que la administración de cada uno de los componentes por separado (van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. y Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur. Respir. J., vol. 26, págs. 214-222.) . Es posible que una única molécula con actividad sobre los receptores muscarínicos y $ 2 (MABA) proporcione beneficios adicionales a los pacientes con EPOC en cuanto a la eficacia y el perfil de efectos secundarios en comparación con cada uno de los agentes en forma independiente. Además, es posible que una molécula que posea actividad dual también brinde beneficios en cuanto a la facilidad de uso y adhesión del paciente en comparación con la coadministración de terapias individuales. También puede resultar beneficioso un agente único en cuanto a la formulación en comparación con dos compuestos separados y, también, en combinación con otro agente terapéutico, habilita una terapia de triple acción.

De conformidad con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I

WO2007/102771 (AstraZeneca) describe derivados de fenetanolamina útiles como agonistas de beta2adrenoreceptores.

donde Ar representa un grupo de unión $-adrenoceptor;

L representa un enlazador que comprende una cadena de hidrocarbilos lineal o ramificada de hasta15 átomos de carbono;

donde hasta tres de los átomos de carbono en la cadena están opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, S (O) 0-2R56, NR57R58, S (O) 2NR59R60, C (O) NR61R62, C (O) OR63, NR64S (O) 2R65, NR66C (O) R67, NR68C (O) OR69, NR70C (O) NR71R72, OR73, alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6, y donde alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

donde pueden reemplazarse hasta cinco átomos de carbono de la cadena con grupos independientemente seleccionados de O, NR45, S, S (O) , S (O) 2, C (O) O, OC (O) , NR46C (O) , C (O) NR47, NR48S (O) 2, S (O) 2NR49, NR50C (O) NR51, NR52S (O) 2NR53, OC (O) NR54, NR55C (O) O, siempre que cualquiera de dichos grupos en la cadena se separen con al menos 2 átomos de carbono; y

donde hasta seis átomos de carbono de la cadena pueden formar parte de un anillo mono o bicíclico, alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático con hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O

o S, el referido anillo comprende hasta 10 átomos en el anillo, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, S (O) 0-2R56, NR57R58, S (O) 2NR59R60, C (O) NR61R62, C (O) OR63, NR64S (O) 2R65, NR66C (O) R67, NR68C (O) OR69, NR70C (O) NR71R72, OR73, alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6, y donde alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

y la cadena puede comprender hasta tres de dichos anillos cada uno seleccionado independientemente;

donde R56, R65 y R69 cada uno representa independientemente alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6 donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6; y

R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R66, R67, R68, R70, R71, R72 y R73 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6; o cualquiera de R57 y R58, R59 y R60, R61 y R62 o R71 y R72, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están conectados, pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, donde el anillo heterocíclico puede comprender hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, donde el anillo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6; y

donde la cadena adicionalmente puede comprender hasta tres enlaces dobles carbono-carbono;

donde la cadena adicionalmente puede comprender hasta tres enlaces triples carbono-carbono;

L1 y L2 representan independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6;

L3 y L4 representan independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

además L1 y/o L3 pueden estar enlazados a los átomos de carbono de la cadena de hidrocarbilos en el enlazador L para formar anillos alifáticos de hasta 6 átomos en el anillo, donde cada anillo puede comprender hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S;

R1 representa un anillo fenilo, un anillo heteroalifático de 4 a 8 miembros, un anillo alifático de 3 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros cada uno de los cuales tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en cada uno de los cuales el anillo pueden estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22, alquiloC1-7 o cicloalquiloC3-8 (en cada uno de los cuales el alquiloC1-7 y cicloalquiloC3-8 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta seis sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22) , un anillo fenilo, un anillo heteroalifático de 4 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, cada uno de los anillos fenilo, anillos heteroalifáticos de 4 a 8 miembros, anillos alifáticos de 3 a 8 miembros o anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, OR22, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6 donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6, ciano, nitro, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC1-6) 2;

o R1 representa un anillo alifático fusionado, heteroalifático fusionado, aromático fusionado o heteroarilo fusionado de hasta10 átomos y con hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en cada uno de los cuales el anillo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O)... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de fórmula I

donde Ar representa un grupo de unión $-adrenoceptor;

L representa un enlazador que comprende una cadena de hidrocarbilos lineal o ramificada de hasta15 átomos de carbono;

donde hasta tres de los átomos de carbono en la cadena están opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, S (O) 0-2R56, NR57R58, S (O) 2NR59R60, C (O) NR61R62, C (O) OR63, NR64S (O) 2R65, NR66C (O) R67, NR68C (O) OR69, NR70C (O) NR71R72, OR73, alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6, y donde alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

donde pueden reemplazarse hasta cinco átomos de carbono de la cadena con grupos independientemente seleccionados de O, NR45, S, S (O) , S (O) 2, C (O) O, OC (O) , NR46C (O) , C (O) NR47, NR48S (O) 2, S (O) 2NR49, NR50C (O) NR51, NR52S (O) 2NR53, OC (O) NR54, NR55C (O) O, siempre que cualquiera de dichos grupos en la cadena se separen con al menos 2 átomos de carbono; y

donde hasta seis átomos de carbono de la cadena pueden formar parte de un anillo mono o bicíclico, alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático que tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, anillo que comprende hasta 10 átomos en el anillo, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, S (O) 0-2R56, NR57R58, S (O) 2NR59R60, C (O) NR61R62, C (O) OR63, NR64S (O) 2R65, NR66C (O) R67, NR68C (O) OR69, NR70C (O) NR71R72, OR73, alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6, y donde alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

y la cadena puede comprender hasta tres de dichos anillos cada uno seleccionado independientemente;

donde R56, R65 y R69 cada uno representa independientemente alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6 donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6; y

R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R66, R67, R68, R70, R71, R72 y R73 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6; o cualquiera de R57 y R58, R59 y R60, R61 y R62 o R71 y R72, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están conectados, pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, donde el anillo heterocíclico puede comprender hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, donde el anillo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6; y

donde la cadena adicionalmente puede comprender hasta tres enlaces dobles carbono-carbono;

donde la cadena adicionalmente puede comprender hasta tres enlaces triples carbono-carbono;

L1 y L2 representan independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6;

L3 y L4 representan independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6;

además L1 y/o L3 pueden estar enlazados a los átomos de carbono de la cadena de hidrocarbilos en el enlazador L para formar anillos alifáticos de hasta 6 átomos en el anillo, donde cada anillo puede comprender hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S;

R1 representa un anillo fenilo, un anillo heteroalifático de 4 a 8 miembros, un anillo alifático de 3 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros cada uno de los cuales tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en cada uno de los cuales el anillo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22, alquiloC1-7 o cicloalquiloC3-8 (en cada uno de los cuales el alquiloC1-7 y cicloalquiloC3-8 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta seis sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22) , un anillo fenilo, un anillo heteroalifático de 4 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, cada uno de los anillos fenilo, de los anillos heteroalifáticos de 4 a 8 miembros, de los anillos alifáticos de 3 a 8 miembros o los anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, OR22, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6 donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6, ciano, nitro, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC1-6) 2;

o R1 representa un anillo alifático fusionado, heteroalifático fusionado, aromático fusionado o heteroarilo fusionado de hasta10 átomos y que tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en cada uno de los cuales el anillo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6 donde el alquiloC1-6 y cicloalquiloC36 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC1-6) 2;

o R1 además representa una cadena de alquiloC1-6 donde pueden reemplazarse uno o dos de los átomos de carbono con O, S o N y

donde R1 puede sustituirse con hasta tres cadenas de alquiloC1-3 y dos de esas cadenas pueden unirse para formar una cadena de cicloalquiloC3-8 donde las cadenas de alquiloC1-3 y cicloalquiloC3-8 pueden estar opcionalmente sustituidos hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22, y

donde la cadena de alquiloC1-6 además está opcionalmente sustituida con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22, un anillo fenilo, un anillo heteroalifático de 4 a 8 miembros, un anillo alifático de 3 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros cada uno de los cuales tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, y donde cada anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, S (O) 0-2R5, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, OR22, alquiloC1-7 o cicloalquiloC3-7 (en cada uno de los cuales el alquiloC1-7 y cicloalquiloC3-7 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta seis sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22) , un anillo fenilo, un anillo heteroalifático de 4 a 8 miembros, un anillo alifático de 3 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros cada uno de los cuales tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, cada uno de los anillos fenilo, anillos heteroalifáticos de 4 a 8 miembros, anillos alifáticos de 3 a 8 miembros o anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, S (O) 0-2R5, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, OR22, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde alquiloC1-6 y cicloalquiloC3-6 pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC1-6) 2;

o la cadena de alquiloC1-6 puede sustituirse con un anillo alifático fusionado, heteroalifático fusionado, aromático fusionado o heteroarilo fusionado de hasta 10 átomos y que tiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en cada uno de los cuales el anillo pueden estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R5, NR6R7, S (O) 2NR8R9, C (O) NR10R11, C (O) OR12, NR13S (O) 2R14, NR15C (O) R16, NR17C (O) OR18, NR19C (O) NR20R21, OR22, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6 donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC16) 2;

R5, R14 y R18 representan independientemente alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 y el cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC1-6) 2; y

R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R19, R20, R21 y R22 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6, donde el alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC1-6) 2; o cualquiera de R6 y R7, R8 y R9, R10 y R11, o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están conectados, pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, cicloalquiloC1-6 y alcoxiC1-6, donde el alquiloC1-6, cicloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxiC1-6, NH2, NH (alquiloC1-6) y N (alquiloC1-6) 2;

X representa O, S, S (O) o o CR25R26; m = 0, 1, 2 ó 3; n = 1, 2, 3 ó 4; siempre que m + n sea mayor de o igual a 2;

o = 1, 2;

W representa CR27R28CR29R30 o CR31R32CR33R34CR35R36;

V y Z representan independientemente un enlace, CR37R38 o CR39R40CR41R42, siempre que cuando X representa O, S, o S (O) o entonces m, V y Z son tales que todos los heteroátomos en los anillos se separan con al menos dos átomos de carbono (por ejemplo, cuando V es un enlace entonces m no es 0, Z no es un enlace) ;

Y representa CO, CONR43, SO2 o SO2NR44;

R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 R39, R40, R41, R42, cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor o alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6; y cuando no representan hidrógeno o flúor, R25 y R26, R27 y R28, R29 y R30, R31 y R32, R33 y R34, R35 y R36, R31 y R38, R39 y R40 o R41 y R42 junto con el átomo de carbono al que ambos están conectados, pueden formar adicionalmente un anillo alifático de 3 a 6 miembros;

R43 y R44 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2.Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 1 y donde Ar se selecciona de cualquiera de H H H H

H

HO

** *

N

HO

HO HH

H A3A3 A3

HH

donde M1 es S, C (O) , NH, CH2, CH2CH2, CH=CH, CH2O o OCH2; M2 es S, C (O) , NH, CH2, CH2CH2, CH=CH, CH2O o OCH2; A3 también puede ser CH2OH, NHCHO, NHS (O) 2NA15A16 o NHSO2A17; A15 o A16 son, independientemente, hidrógeno o alquiloC1-6; A17 es alquiloC1-6; 3.Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable según se reivindica en la reivindicación 1 y donde

L representa un enlazador que comprende una cadena de hidrocarbilos de hasta 10 átomos de carbono. 330

4.Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable según se reivindica en la reivindicación 1 y donde W representa CR27R28CR29R30 o CR31R32CR33R34CR35R36,

V y Z representan independientemente un enlace, CR37R38 o CR39R40CR41R42, siempre que cuando X representa O, S, o S (O) o entonces m, V y Z son tales que todos los heteroátomos en los anillos se separan con al menos dos átomos de carbono;

m = 0, 1, 2 ó 3 y o = 1 ó 2; y

R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 R39, R40, R41 y R42 cada uno representa independientemente hidrógeno, metilo o flúor.

5.Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable según se reivindica en la reivindicación 1 y donde Y representa CO, CONR43, SO2 o SO2NR44; y R43 y R44 cada uno representa independientemente hidrógeno o metilo.

6.Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable según se reivindica en la reivindicación 1 y donde R1 representa alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o un anillo heteroarilo o fusionado aromático de hasta 10 átomos que tiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O

o S, en cada uno de los cuales el anillo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes según se indica para R1 en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 1 que es 7- (2- (2-fluoro-5- ( (4- (2-isopropiltiazol-4-carbonil) -1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il) metil) fenetilamino) -1hidroxietil) -4-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H) -ona.

8. Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 1 que es ditrifluoroacetato de (R) -7- (2- (2-fluoro-5- ( (4- (2-isopropiltiazol-4-carbonil) -1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]undecan-9il) metil) fenetilamino) -1-hidroxietil) -4-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H) -ona.

9. La sal del ácido di (1S) - (+) -10-canforsulfónico de (R) -7- (2- (2-fluoro-5- ( (4- (2-isopropiltiazol-4-carbonil) -1-oxa-4, 9diazaspiro[5.5]undecan-9-il) metil) fenetilamino) -1-hidroxietil) -4-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H) -ona.

10. Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 1 que es el fumarato de (R) -7- (2- (2-fluoro-5- ( (4- (2-isopropiltiazol-4-carbonil) -1-oxa-4, 9diazaspiro[5.5]undecan-9-il) metil) fenetilamino) -1-hidroxietil) -4-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H) -ona.

11. Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 1 que es (R) -7- (2- (2-fluoro-5- ( (4- (2-isopropiltiazol-4-carbonil) -1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]undecan-9il) metil) fenetilamino) -1-hidroxietil) -4-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H) -ona.

12.Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 1 que comprende:

(a) cuando L1 representa hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) , o una sal de este,

(II)

donde LG1 representa un grupo saliente y L, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y y Z son como se define en fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (III) , o una sal de este,

Ar

(III)

donde Ar es como se define en fórmula (I) y P1 es hidrógeno o un grupo protector en presencia de una base, seguido de eliminación del grupo protector; o (b) cuando L1 representa hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) , o una sal de este,

X L2 L3

( ) mV W N

NY O

L4 nZR1

(IV)

donde L, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y y Z son como se define en fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (III) o una sal de este en presencia de un agente reductor; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) , o una sal de este,

X L1 L2 L3

( ) mV W L

N

NY HN L4 nZR1 P3

(V)

donde L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y y Z son como se define en fórmula (I) , P3 representa hidrógeno o un grupo activador con un compuesto de fórmula (VI) o una sal de este,

LG2

Ar

(VI) donde Ar es como se define en fórmula (I) , LG2 representa un grupo saliente y P1 es como se define en fórmula (III) en presencia de una base, seguido de la eliminación de los grupos protectores; o con un compuesto de fórmula (VII) , o una de sus sales adecuadas,

Ar

(VII) donde Ar es como se define en fórmula (I) en presencia de una base, seguido de la eliminación de los grupos protectores; o 15 con un compuesto de fórmula (VIII) , o una de sus sales adecuadas,

LG2

Ar

(VIII)

donde Ar es como se define en fórmula (I) , LG2 representa un grupo saliente, en presencia de una base, seguido de la reducción de la cetona, seguido de la eliminación de los grupos protectores; o (d) cuando L3 y L4 cada uno representa hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) , o una de sus sales 20 adecuadas,

Ar

(IX)

donde Ar, L, L1 y L2 son como se define en fórmula (I) , P1 es como se define en fórmula (III) , P3 representa un grupo protector con un compuesto de fórmula (X) , o una sal de este,

(X)

donde R1, m, n, V, W, X, Y y Z son como se define en fórmula (I) , en presencia de un agente reductor, seguido de la eliminación de los grupos protectores; o (e) cuando uno o ambos de L3 y L4 representan hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI) , o una sal de este,

Ar

(XI)

donde Ar, L, L1 y L2 son como se define en fórmula (I) , P1 es como se define en fórmula (III) , P3 representa un grupo protector, LG3 representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (X) o una sal de este, en presencia de una base, seguido de la eliminación de los grupos protectores; o (f) cuando L1 y L2 cada uno representa hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) , o una sal de este,

X L3

O

( ) mV W L

N

N

P4

HN L4nZ

O P1 Ar

(XII)

donde Ar, L, L3, L4, m, n, V, W, X, Y y Z son como se define en fórmula (I) y P1 es como se define en fórmula (III) y P4 es un grupo protector de nitrógeno, con un agente reductor, seguido de la eliminación del grupo protector y la reacción con un compuesto de fórmula (XIII) , o una sal de este,

LG4 Y R1

(XIII)

donde R1 y Y son como se define en fórmula (I) y LG4 representa hidroxilo o un grupo saliente, o una sal de este, seguido de la eliminación de los grupos protectores y opcionalmente después de (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) , se llevan a cabo uno o más de los siguientes: convertir el compuesto obtenido en otro compuesto de la invención formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 13, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) , como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en terapia.

16. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección respiratoria.

17. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la EPOC.

18. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo que es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 110, y un segundo ingrediente activo que se utiliza para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

19. Un producto farmacéutico como se define en la reivindicación 18 y donde el segundo ingrediente activo se selecciona de: un inhibidor de PDE4; un modulador de la función del receptor de quimioquina; un inhibidor de la función de la p38 quinasa;

un glucocorticoide; y un antagonista del receptor de glucocorticoides no esteroideo.

Figura 1

Patrón de XRPD de la sal del ácido di (1S) - (+) -10-canforsulfónico, modificación A – Ejemplo 47B

40.0 20.0 8.0 6.0 4.0

espaciamiento d [Å]

Figura 2

Patrón de XRPD de la sal fumarato, modificación A – Ejemplo 47C Conteos 40.0 20.0 8.0 6.0 4.0

espaciamiento d [Å]

Figura 3

Patrón de XRPD de la sal fumarato, modificación B – Ejemplo 47D

40.0 20.0 8.0 6.0 4.0 d-ing [Å]

espaciamiento d [Å]