COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR LA DISLIPIDEMIA.

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula**

en la que

n es 0, 1, 2 ó 3;



m es 0, 1, 2 ó 3;

p es 1 ó 2;

q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Y es un enlace, C=O o S(O)t; en el que t es 0, 1 ó 2;

R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidroxi, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6; alquilarilo C1-C6, heterociclilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi,-Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3- C8, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -NR7R8 y -Oalquilarilo C1-C6, -O-heterociclilo, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquil C1- C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8, y alquil C0-C6-COOR11; con la condición de que R1 no sea hidroxi cuando Y sea S(O)t; y en el que cada cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, alquil C0-C3-NR11R12, alquil C1-C3-COR11, alquil C0-C6-COOR11, ciano, alquilcicloalquilo C1-C6, fenilo, - Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y alquilarilo C1-C6; cada R2 20 está unido únicamente a un átomo de carbono y es un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, alquil C0-C6-NR11R12, alquil C0-C6-COR11, alquil C0-C6COOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6; y en el que dos grupos R2 independientemente seleccionados están opcionalmente sustituidos geminalmente;

R3a y R3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, y haloalquilo C1-C6;

R4 es un grupo representado por la fórmula -NR4aRab, en la que;

R4a es un grupo heterociclilo, alquilheterociclilo C1-C6 o alquenilheterociclilo C2-C6, en el que cada grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: oxo, hidroxilo, halógeno, -NR11R12, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-CN, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, - C(O)NR11R12 y alquil C1-C6-NR11R12, en el que el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -OR10 o C(O)OR10, alquil C0-C6NO2, alquil C0-C6-NR11SO2R12, alquil C0-C6- C(O)NR11R12, alquil C0-C6-NR11C(O)R12, alquil C0-C6-NR11C(O)OR12, alquil C0-C6-NR11C(O)NR10R12, alquil C0-C6- NR11CHR10CO2R12, alquil C0-C6-C(O)OR11, alquil C0-C6-SO2NR11R12, alquil C0-C6S(O)tR1135 , cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6 y alquilheterociclilo C0-C6, en el que el heterociclo del grupo alquilheterociclilo C0-C6 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, oxo, -CO2R11 y -NR11R12; y R4b se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilarilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-O-alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alqueniloxi C2-C6, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR11R12, -Oalquilarilo C1-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; R5 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, arilo, heterociclilo, ciano, nitro, alquil C0-C6-NR7R8, alquil C0-C6-COR7, alquil C0-C6-CO2R7, alquil C0-C6-CONR7R8, CONR7SO2R8, - NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)tR7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y

-Oalquilarilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos o subgrupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en el que dos grupos R5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillo condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros con el anillo fenilo (anillo A) al que están unidos, en el que el anillo condensado de 5, 6 o 7 miembros está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionado5 s independientemente entre O, N y S;

R6 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-NR7R8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquil C1-C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8 y alquilcicloalquilo C1-C6; cada uno de R7 y R8 10 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo, - alquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo y alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, CN, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y -NR11R12, o R7 15 y R8 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C6;

R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquilarilo C1-C6, en el que cada alquilo, arilo, cicloalquilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilheterociclilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0,1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR7 y -SO2R7; en el que el término "arilo" se refiere a un radical sustituido o sin sustituir, aromático, heteroaromático o heterocíclico (se incluyen grupos heteroarilarilo en este término) y en el que el término arilo también incluye el grupo bencilo; o un diastereómero, racemato, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/022389.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ESCRIBANO, ANA MARIA, HERR,ROBERT,JASON, MANTLO,NATHAN,BRYAN, WANG,XIAODONG, FIELDS,TODD, CIOFFI,CHRISTOPHER,LAWRENCE, CHEN,Xinchao, DINN,Sean Richard, FERNANDEZ,Maria Carmen, MARTIN DE LA NAVA,Eva,Maria, MATEO-HERRANZ,Ana,Isabel, PARTHASARATHY,Saravanan.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 23 de Junio de 2005.

Clasificación PCT:

  • A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • C07D40/112
  • C07D40/114
  • C07D40/312
  • C07D40/314
  • C07D40/514
  • C07D40/914
  • C07D41/312
  • C07D41/712
  • C07D41/714
  • C07D49/104

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2372291_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, farmacología y medicina. Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos y a estos compuestos para su uso en el tratamiento de estados patológicos debidos a dislipidemia Antecedentes de la invención La enfermedad cardiaca coronaria (ECC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. A pesar de los intentos para modificar factores de riesgo tales como obesidad, tabaquismo, falta de ejercicio, y tratamiento de la dislipidemia con modificación de la dieta o farmacoterapia, la ECC sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos. Más del 50% de todas las muertes por ECC se deben a enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica subyacente. La dislipidemia es un factor de riesgo principal de ECC. En seres humanos, niveles bajos de lipoproteína de alta densidad, colesterol (HDL), con niveles normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL), en plasma, constituye un factor de riesgo significativo para desarrollar ateroesclerosis y enfermedad cardiaca coronaria asociada. De hecho, diversos estudios realizados sobre perfiles de lipoproteína en pacientes con ECC han mostrado que aproximadamente el 50% de los pacientes con ECC tienen niveles de colesterol que se consideran que están en el intervalo normal (<200 mg/dl). Además, estos estudios, descritos en The National Health and Nutrition Examination Survey, encontraron niveles bajos de colesterol HDL aproximadamente en el 40% de los pacientes normocolesterolémicos con ECC en comparación con la población general. Dado que los niveles bajos de colesterol HDL aumentan el riesgo de aterosclerosis, los procedimientos para elevar el colesterol HDL en plasma serían terapéuticamente beneficiosos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo pero sin limitación, aterosclerosis, ECC, ictus y enfermedad periférica vascular. La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC) es una glucoproteína de 74 kD que facilita el intercambio de ésteres de colesterol en HDL para triglicéridos en lipoproteínas ricas en triglicéridos (A.R. Tall y col, (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio. Thromb. Vasc. Biol. 20:1185-1188.). El resultado neto de la actividad de la PTEC es una disminución del colesterol HDL y un aumento en el colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de las lipoproteínas es proaterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil lipídico constituye un riesgo aumentado para EEC. La niacina puede aumentar significativamente los niveles de HDL, pero tiene serios problemas de tolerancia que reducen el cumplimiento. Los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumentan el colesterol HDL solo moderadamente (~ 10-12%). Como resultado, existe una necesidad médica insatisfecha significativa de un agente con buena tolerancia que pueda elevar significativamente niveles de HDL en plasma, invirtiendo o retrasando, como consecuencia, la progresión de la aterosclerosis. La PTEC se expresa en múltiples tejidos y se secreta en el plasma, donde se asocia con HDL (XC Jiang y col., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA, J. Biol. Chem. 266. : 4631-4639). Los seres humanos y los monos, que expresan la PTEC, tienen el colesterol HDL relativamente bajo, mientras que los ratones y las ratas no expresan la PTEC y poseen casi todo su colesterol en HDL. Además, la expresión transgénica de la PTEC en ratones da como resultado niveles de colesterol HDL significativamente reducidos y el desarrollo de aterosclerosis grave en comparación con ratones de control (KR Marotti y col, (1993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature: 364, 73 -75). La expresión de la PTEC humana en ratas Dahl hipertensivas sensibles a sal conduce a hiperlipidemia combinada espontánea, enfermedad cardiaca coronaria y supervivencia disminuida (V.L.M. Herrera y col.,(1999) Spontaneus combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine:. 5, 1,383-1,389). Los anticuerpos, ya sea inyectados directamente en el plasma o generados a través de inyección de vacuna pueden inhibir eficazmente la actividad de la PTEC en hámsteres y conejos dando como resultado colesterol HDL elevado (CW Rittershaus, (1999) Vaccine-induced antibodies inhibit CEPT activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis). Además, se ha demostrado que la neutralización de anticuerpos de la PTEC en conejos es anti-aterogénica (Arterio. Vasc Biol Thromb 20, 2106-2112,... G.F. Evans y col., (1994) Inhibition of cholestteryl ester transfer protein in normocholesterolhemic and hypercholesteloremic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research 35, 1634-1645). Sin embargo, actualmente la terapia con anticuerpos y/o con vacunación no es una opción viable para el tratamiento de grandes poblaciones de pacientes que necesitan tratamiento para dislipidemia y manifestaciones patológicas resultantes o asociadas. Ha habido diversos informes de inhibidores de molécula pequeña de la PTEC. Barrret y col. (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863, (1996)) y Kuo y col. (J. Am. Chem. Soc., 117,10629, (1995)) describen inhibidores de la PTEC que contienen ciclopropano. Pietzonka y col. (Biorg. Med. Chem. Lett. 6,1951 (1996)) describen, como inhibidores de la PTEC, análogos que contienen fosfanato. Coval y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605, (1995)) describen 2 E05763328 21-11-2011   sesquiterpinas Wiedendiol-A y B relacionadas como inhibidores de la PTEC. La solicitud de patente Japonesa Nº 10287662-A describe, compuestos naturales polihidroxílicos, policíclicos, que no contienen aminas, que poseen propiedades de inhibición de la PTEC. Lee y col. (J. Antibiotics, 49, 693 a 96 (1996)) describen inhibidores de la PTEC derivados de un hongo de insectos. Busch y col. (Lipids, 25, 216-220 (1990)) describen el bromuro colesteril acetilo como un inhibidor de la PTEC. Morton y Zillversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)) describen que el sulfonato de p-cloromercurifenilo, p-hidroximercuribenzoato y mercuritiosalicilato de etilo inhiben la PTEC. Connolly y col. (Biochem. Biophys. Res.. Com. 223, 42-47 (1996)) describen otros reactivos de modificación de cisteína como inhibidores de la PTEC. Xia y col. describen 1,3,5- triazinas como inhibidores de la PTEC (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)). Bisgaier y col. (Lipids, 29, 811-8 (1994) describen 4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazol-tiol como un inhibidor de la PTEC. En la Solicitud de Patente japonesa Nº 10287662, Omura y col. desvelan fenoles hexacíclicos y tetracíclicos no peptídicos como inhibidores de la PTEC La Patente de Estados Unidos Nº 6.586.448 B1 describe 4-carboxamino-2-sustituido-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas de la siguiente estructura: en la que R 1 ,R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 son como se definen en la misma. De forma análoga, las solicitudes de patente PCT WO 03/063868A1, WO 00/17164, WO 00/17165 y WO 00/17166, desvelan de distinto modo, formulaciones, procedimientos de preparación y procedimientos de uso de compuestos de tetrahidroquinolina, compuestos a los que se hace referencia de forma general en la Patente de Estados Unidos Nº 6.586.448 B1, de la que se derivan en forma de una solicitud divisional. La Solicitud de Patente Europea Nº 818448 de Schmidt y col. describe ciertos derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éster. La Solicitud de Patente Europea Nº 818197 de Schmek y col, describe piridinas con heterociclos condensados como inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éster. Brandes y col. en la Solicitud de Patente Alemana Nº 19627430 describe derivados de piridina condensados bicíclicos como inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éster. En la Patente de Estados Unidos 6.207.671, Schmidt y col. describen compuestos de piridona sustituidos como inhibidores de CETP. En las Solicitudes de Patente PCT WO 03/028727 de Müller-Gliemann y col. y WO 98/39299 de Gielen y col. se describen ciertos derivados de quinolina como inhibidores de proteína de colesteril éster. A pesar de las divulgaciones anteriores, persiste una gran necesidad, particularmente sociedades prósperas occidentales de compuestos eficaces, útiles para tratar afecciones provocadas por, asociadas con o agravadas por dislipidemia. Sumario de la invención La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I 3 E05763328 21-11-2011   en la que n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2, 3... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

en la que n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace, C=O o S(O)t; en el que t es 0, 1 ó 2; R 1 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidroxi, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6; alquilarilo C1-C6, heterociclilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi,-Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3- C8, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -NR 7 R 8 y -Oalquilarilo C1-C6, -O-heterociclilo, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquil C1- C6-O-C(O)NR 7 R 8 , alquil C1-C6-NR 7 C(O)NR 7 R 8 , y alquil C0-C6-COOR 11 ; con la condición de que R 1 no sea hidroxi cuando Y sea S(O)t; y en el que cada cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CONR 11 R 12 , NR 11 SO2R 12 , NR 11 COR 12 , alquil C0-C3-NR 11 R 12 , alquil C1-C3-COR 11 , alquil C0-C6-COOR 11 , ciano, alquilcicloalquilo C1-C6, fenilo, - Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y alquilarilo C1-C6; cada R 2 está unido únicamente a un átomo de carbono y es un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR 11 R 12 , -NR 11 SO2R 12 , -NR 11 COR 12 , alquil C0-C6-NR 11 R 12 , alquil C0-C6-COR 11 , alquil C0-C6COOR 11 , ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6; y en el que dos grupos R 2 independientemente seleccionados están opcionalmente sustituidos geminalmente; R 3a y R 3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, y haloalquilo C1-C6; R 4 es un grupo representado por la fórmula -NR 4a R ab , en la que; R 4a es un grupo heterociclilo, alquilheterociclilo C1-C6 o alquenilheterociclilo C2-C6, en el que cada grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: oxo, hidroxilo, halógeno, -NR 11 R 12 , alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-CN, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, - C(O)NR 11 R 12 y alquil C1-C6-NR 11 R 12 , en el que el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -OR 10 o C(O)OR 10 , alquil C0-C6NO2, alquil C0-C6-NR 11 SO2R 12 , alquil C0-C6- C(O)NR 11 R 12 , alquil C0-C6-NR 11 C(O)R 12 , alquil C0-C6-NR 11 C(O)OR 12 , alquil C0-C6-NR 11 C(O)NR 10 R 12 , alquil C0-C6- NR 11 CHR 10 CO2R 12 , alquil C0-C6-C(O)OR 11 , alquil C0-C6-SO2NR 11 R 12 , alquil C0-C6S(O)tR 11 , cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6 y alquilheterociclilo C0-C6, en el que el heterociclo del grupo alquilheterociclilo C0-C6 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, oxo, -CO2R 11 y -NR 11 R 12 ; y R 4b se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilarilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-O-alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alqueniloxi C2-C6, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR 11 R 12 , -Oalquilarilo C1-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; R 5 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, arilo, heterociclilo, ciano, nitro, alquil C0-C6-NR 7 R 8 , alquil C0-C6-COR 7 , alquil C0-C6-CO2R 7 , alquil C0-C6-CONR 7 R 8 , CONR 7 SO2R 8 , - NR 7 SO2R 8 , -NR 7 COR 8 , -N=CR 7 R 8 , -OCONR 7 R 8 , -S(O)tR 7 , -SO2NR 7 R 8 , C0-C5CH2OH, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y 183   -Oalquilarilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos o subgrupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en el que dos grupos R 5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillo condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros con el anillo fenilo (anillo A) al que están unidos, en el que el anillo condensado de 5, 6 o 7 miembros está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; R 6 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR 7 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-NR 7 R 8 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquil C1-C6-O-C(O)NR 7 R 8 , alquil C1-C6-NR 7 C(O)NR 7 R 8 y alquilcicloalquilo C1-C6; cada uno de R 7 y R 8 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo, - alquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo y alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, CN, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y -NR 11 R 12 , o R 7 y R 8 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C6; R 10 , R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquilarilo C1-C6, en el que cada alquilo, arilo, cicloalquilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilheterociclilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6, o R 11 y R 12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0,1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR 7 y -SO2R 7 ; en el que el término "arilo" se refiere a un radical sustituido o sin sustituir, aromático, heteroaromático o heterocíclico (se incluyen grupos heteroarilarilo en este término) y en el que el término arilo también incluye el grupo bencilo; o un diastereómero, racemato, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros de los mismos. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que n, m y q son independientemente 0 ó 1. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1, n es 0, Y es C(O) y R 1 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidroxi, alquilo C1-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C0-C6, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, -Oarilo, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, - Oalquilcicloalquilo C1-C6, -NR 7 R 8 , -Oalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C0-C6, -Ocicloalquil C3-C8-CO2R 11 y - Oalquilheterociclilo C1-C6; y en el que cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halógeno, hidroxialquilo C0-C3, alquil C0-C3-NR 11 R 12 , alquil C0-C3-COOH, ciano y alquil C0-C3-C(O)Oalquilo C1-C3. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1, n es 0, Y es un enlace y R 1 se selecciona entre un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C1-C6, haloalquilo C2-C6, alquilarilo C0-C6, alquilcicloalquil C1-C6-NR 7 R 8 , alquil C1-C6-CO2R 11 , alquilcicloalquil C1-C6-CO2R 11 , hidroxialquilo C1-C6 y alquilo C1-C6-NR 7 R 8 ; y en el que cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halógeno, hidroxialquilo C0-C3, alquil C0-C3-NR 11 R 12 , alquil C0-C3-COOH, -CONH2 y ciano. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1, R 3a y R 3b son los dos hidrógeno y R 4 es NR 4a R 4b ; en el que R 4b es 3,5-bistrifluorometilbencilo y R 4a se selecciona entre el grupo que consiste en: 184   en las que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxialquilo C0-C6, hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C0-C6, alquil C1-C6-CN, haloalquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR 11 R 12 , alquil C1-C6-C(O)NR 11 R 12 y alquil C1-C6-C(O)OR 11 . 7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (S)-(3,5-Bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster etílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 1-Etil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 1-Etil-2-metilpropil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Tetrahidro-piran-4-il éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,(S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol,   (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-etil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico, (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etanol, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro-6,7,8,9- tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro- 6,7,8,9-tetrahidro-1,3- dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1- carboxilato de (+/-)-isopropilo, 6-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-azaciclohepta[e]indeno-10carboxilato de (+/-)-isopropilo, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro- 1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico,5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-isoxazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1- carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo, Éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9- hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (S)-isopropilo, 5-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-8,9-dimetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo, Éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9- hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico, Ácido (S)-5-(9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa- 5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il)-3,3-dimetil-pentanoico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9- hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amina, Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,4,5,7,8,9,10- octahidro-nafto[2,3-b]azepin-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}- 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (R)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9- hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}- 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-4-metil- 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, 2-Metoxicarbonil-2-metilpropil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]- 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, 2-Carboxi-2-metil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]- 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-1-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-3-furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ona, 186   2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-1-fenil-etanol,2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-2-fenil-etanol, Éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Éster metílico del ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-benzoico, Éster metílico del ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético,(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5- il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Clorhidrato de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina,(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-pirridin-3-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5- il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etanol, Éster terc-butílico del ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etil)-carbámico, Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(5-piridin-4-ilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5- aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina, Ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético,(S)-2-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza- ciclohepta[f]inden-5-il}-etanol, Éster terc-butílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]- 1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5bis-trifluorometil-bencil)-amina, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[5-(3,3,3-trifluoro-propil)-3,5,6,7,8,9-hexahidro- 1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il]-amina, Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidronafto[2,3b]azepin-1-il)-3,3-dimetil-pentanoico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-11-metil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico, Éster etílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-metil-propiónico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1,7-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-1-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina,(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[7-metil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-5-il]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(1-Bencil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina,(S)-5-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetilo}, Ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-fenil)-acético, 187   Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-butírico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin- 5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Éster etílico del ácido (S)-(4-{5-[(3,5-dis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético, Ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético, Ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-2-metil-propiónico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-pirrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin- 5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (S)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-acético, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amina, (S)-2-{5-[[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1il}-etanol, Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina, Ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etoxi)-acético, (2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro- benzo[b]azepin-1-il}-etil éster del ácido (S)-acético, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[7-metil-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amina, 2-Amino-etil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil- 8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina, Clorhidrato de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina, Éster terc-butílico del ácido, (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-fenil-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]zepin-1-carboxílico (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-{7-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il}-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-{7,9-dimetil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, racematos, diastereómeros o mezclas de diastereómeros de los mismos. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, y al menos uno de: un vehículo, diluyente, y excipiente. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso en terapia. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso en el tratamiento de ECC. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso en el tratamiento de la dislipidemia. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso para aumentar los niveles de colesterol HDL en plasma 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso, en un mamífero, en el tratamiento de secuelas patológicas debidas a niveles bajos de colesterol HDL en plasma. 188   14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso, en el tratamiento de aterosclerosis en un mamífero. 189

 

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