COMPUESTOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNAS QUINASAS.

Compuestos útiles como inhibidores de proteínas quinasas Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteínas quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y composiciones para el uso en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de la invención. Antecedentes de la invención A la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha contribuido enormemente en los últimos años mediante un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que han sido objeto de un estudio intensivo son las proteínas quinasas. Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una diversidad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (véase Hardie, G y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se cree que las proteínas quinasas han evolucionado a partir un gen común ancestral debido a la conservación de su estructura y de su función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las quinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteínaserina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 1995, 9, 576-596; Knighton y col, Science, 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell, 1993, 73, 585-596; García- Bustos y col., EMBO J, 1994, 13, 2352-2361). En general, las proteínas quinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado molecular que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación se desencadenan en última instancia en respuesta a una diversidad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de dichos estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis proteica, supervivencia y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por acontecimientos mediados por proteínas quinasas, como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un esfuerzo importante en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteínas quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos. Las quinasas tipo Polo (PLK) pertenecen a una familia de serina/treonina quinasas que están altamente conservadas en todas las especies, que varían de levaduras a seres humanos (recapitulado en Lowery DM y col., Oncogene, 2005, 24, 248-259). Las quinasas PLK tienen múltiples papeles en el ciclo celular, incluyendo el control de la entrada en y el avance a través de la mitosis. PLK1 es el miembro mejor caracterizado de la familia de PLK. PLK1 se expresa ampliamente y es más abundante en tejidos con un alto índice mitótico. Los niveles proteicos de PLK1 aumentan y alcanzan un máximo en la mitosis (Hamanaka, R y col., J Biol. Chem., 1995, 270, 21086-21091). Los sustratos descritos de PLK1 son todos moléculas que se sabe que regulan la entrada y el avance a través de la mitosis, e incluyen CDC25C, ciclina B, p53, APC, BRCA2 y el proteasoma. PLK1 está regulado por incremento en múltiples tipos de cáncer y los niveles de expresión se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Macmillan, J. C. y col., Ann. Surg. Oncol., 2001, 8, 729-740). PLK1 es un oncogén y puede transformar células NIH-3T3 (Smith, M. R. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, 234, 397-405). La reducción o inhibición de PLK1 por ARNip, antisentido, microinyección de anticuerpos o transfección de una construcción negativa dominante de PLK1 en células reduce la proliferación y la viabilidad de las células tumorales in vitro (Guan, R y col., Cancer Res., 2005, 65, 2698-2704, Liu, X y col, Proc Natl. Acad. Sci. USA., 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y y col., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA y col., J. Cell Biol, 1996, 135, 1701-1713). Las células tumorales que se han reducido en PLK1 tienen puntos de control del huso activados y defectos en la formación del huso, el alineamiento de cromosomas y la separación y citocinesis. Se ha descrito que la pérdida de viabilidad es el resultado de una inducción de apoptosis. Por el contrario, se ha descrito que las células 2 E07867462 21-11-2011   normales mantienen la viabilidad ante la reducción de PLK1. La reducción de la expresión (knock down) de PLK1 in vivo por ARNip o el uso de construcciones negativas dominantes conduce a la inhibición del crecimiento o a la regresión de tumores en modelos de xenoinjerto. PLK2 se expresa principalmente durante la fase G1 del ciclo celular y se localiza en el centrosoma en células en interfase. Los ratones knock out para PLK2 se desarrollan normalmente, son fértiles y tienen índices de supervivencia normales, pero son aproximadamente un 20% más pequeños que los ratones naturales. Las células de animales knock out avanzan a través del ciclo celular más lentamente que en ratones normales (Ma, S y col., Mol. Cell Biol, 2003, 23, 6936-6943). La reducción de PLK2 por ARNip o la transacción de mutantes de quinasa inactivos en células bloquean la duplicación de centriolos. La regulación por disminución de PLK2 también sensibiliza a las células tumorales a taxol y promueve la catástrofe mitótica, en parte por supresión de la respuesta de p53 (Bums TF y col., Mol Cell Biol., 2003, 23, 5556-5571). PLK3 se expresa a lo largo de todo el ciclo celular y aumenta desde G1 hasta la mitosis. La expresión está regulada por incremento en cáncer de mama y tumores de ovario altamente proliferantes y está asociada con un peor pronóstico (Weichert, W y col., Br. J. Cancer, 2004, 90, 815-821; Weichert, W y col, Virchows Arch., 2005, 446, 442- 450). Además de la regulación de la mitosis, se cree que PLK3 está implicado en la fragmentación de Golgi durante el ciclo celular y en la respuesta a daños en el ADN. La inhibición de PLK3 por expresión negativa dominante se describe que promueve la apoptosis independiente de p53 después de daños en el ADN y suprime la formación de colonias por células tumorales (Li, Z y col., J. Biol. Chem., 2005, 280, 16843-16850). PLK4 es estructuralmente más diverso de los otros miembros de la familia de PLK. La reducción de esta quinasa causa apoptosis en células cancerosas (Li, J y col. Neoplasia., 2005, 7, 312-323). Los ratones knock out para PLK4 se detienen en E7.5 con una alta fracción de células en mitosis y cromosomas parcialmente segregados (Hudson, JW y col., Current Biology, 2001, 11, 441-446). Las moléculas de la familia de proteínas quinasas se han implicado en el crecimiento, proliferación y supervivencia de células tumorales. Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteínas quinasas. Las pruebas que implican a las quinasas PLK como esenciales para la división celular son sólidas. El bloqueo del ciclo celular es una estrategia clínicamente validada para inhibir la proliferación y viabilidad de células tumorales. Por lo tanto, sería deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de la familia de proteínas quinasas PLK (por ejemplo, PLK1, PLK2, PLK3 y PLK4), que inhibirían la proliferación y reducirían la viabilidad de las células tumorales, particularmente ya... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que el Anillo A es en el que cada átomo de carbono sustituible en el Anillo A está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos J A ; Z es S, -NQ- o O; Z1 es N; X 1 es O, -NR 5 -, S o -CR 5 R 5 '-; R 1 es un anillo de 6 miembros seleccionado entre y está opcionalmente condensado con el Anillo B; o R 1 es R 1 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 5 ; Cada Y es independientemente C o N; El Anillo B es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 3 a 8 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; Cada uno de R 2 y R 3 es independientemente H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 3 a 8 miembros, que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 8 a 12 miembros, que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y R 2 y R 3 están opcionalmente sustituidos con 0 a 5 grupos J 2 y 0 a 5 grupos J 3 , respectivamente; o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, teniendo el anillo de 0 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con 0 a 5 grupos J 23 ; Cada uno de R 5 o R 5' es independientemente H, T 1 , Q o -T 1 -Q; Cada T 1 es independientemente un grupo alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno del grupo 27 E07867462 21-11-2011   alifático C1-6 está opcionalmente reemplazado con -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- o -SO2-; y cada T 1 está opcionalmente sustituido con 0 a 2 grupos J T ; Cada Q es independientemente H, alifático C1-6, un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3 a 8 miembros, que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre O, N o S, o un sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 8 a 12 miembros, que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre O, N o S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0 a 5 grupos J Q ; Cada uno de J Q , J T , J 2 , J 3 y J 23 se selecciona independientemente entre H, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), - O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, halo, NO2, CN o alifático C1-6, en el que hasta tres unidades de metileno del alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- o -SO2-; Cada uno de J A o R J se selecciona independientemente entre H, halo, NO2, CN, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3 a 6 miembros, un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo bicíclico aromático de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o alifático C1-6, en el que hasta tres unidades de metileno del alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C (=NOR)- , -SO- o -SO2-; Cada R es independientemente H o alquilo C1-6 sin sustituir; Cada J es independientemente halo, CN, NO2, alifático C1-4, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, en las que cada uno de alifático C1-4, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R J , o Dos grupos J, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3 a 8 miembros, teniendo el anillo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R J ; o Un grupo J y R 2 o R 3 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3 a 8 miembros, teniendo el anillo 1-4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R J ; con la condición de que cuando R 2 y R 3 sean ambos H o ambos metilo, X 1 sea CH2 y el Anillo A sea 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el Anillo A es 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Z es S. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R 1 es y está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 5 , en particular, en el que R 1 es 28 E07867462 21-11-2011 y está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 5 . 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 1 es un anillo de seis miembros condensado con el Anillo B en el que el anillo de seis miembros es o   y el Anillo B es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 3 a 8 miembros, que tiene 1- 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando cada uno del anillo de 6 miembros y el Anillo B pcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 5 . 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R 1 es condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando el sistema de anillos condensados piridina-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 5 , en particular, en el que R 1 es condensado con un anillo pirrol, estando el sistema de anillos condensados piridina-pirrol opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 5 . 7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R 1 es una dihidrobenzoxazina opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos R 5 . 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R 1 es en el que el anillo de 5 miembros condensado con el Anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 5 . 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X 1 es NR 5 y/o en el que R 5 es -T 1 -Q. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que T 1 es alquilo C1-4. 11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Q es un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre O, N y S; o un anillo bicíclico aromático de 9 a 10 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre O, N y S. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X 1 es -CR 5 R 5' - y/o en el que ambos R 5 y R 5' 29 E07867462 21-11-2011 son H. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de R 2 y R 3 es independientemente H o alquilo C1-4 sin sustituir, o en el que R 2 y R 3 son ambos H. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que uno de R 2 y R 3 es alquilo C1-4 o en el que ambos R 2 y R 3 son alquilo C1-4. 15. El compuesto de la reivindicación 1, según se representa por la Fórmula (II) o por la Fórmula (III), en las que p es 0, 1 ó 2. 16. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes: o   17. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Uso de un compuesto de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de proteína quinasa, en particular para inhibir la actividad de PLK1, en un paciente. E07867462 21-11-2011   19. Un procedimiento de inhibición de la actividad de proteína quinasa, en particular la actividad de PLK1, en una muestra biológica in vitro, que comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 20. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunomediado, melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o cáncer, en particular un cáncer seleccionado de colon, mama, gástrico, ovárico, cuello uterino, pulmón, sistema nervioso central (SNC), renal, próstata, vejiga o pancreático en un paciente. 21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho medicamento comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos óseos destructivos, un agente para tratar una hepatopatía, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, en el que el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando y se administra junto con dicha composición como una sola forma farmaceéutica o por separado de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple. 22. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I): que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (B) con un compuesto de fórmula R 1 -CP 2 en condiciones de acoplamiento adecuadas para formar un compuesto de Fórmula (I), en el que en la Fórmula (A), el Anillo A, X 1 , J, R 2 y R 3 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24; en la Fórmula (B), el Anillo A, X 1 , J, R 2 y R 3 son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 1 y CP 1 es una pareja de acoplamiento adecuada; y en el compuesto R 1 -CP 2 , R 1 es como se ha definido de acuerdo con la reivindicación 1 y CP 2 es la pareja de acoplamiento adecuada para CP 1 . 23. El procedimiento de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (A): 31 E07867462 21-11-2011   en condiciones de Sandmeyer para formar un compuesto de Fórmula (B). 32 E07867462 21-11-2011