Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

X es NR4 o S;

R2 es (C≥

O)OH, (C≥5 O)NH2, (C≥O)NHR4 o heterociclilo;

R3 es

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo, heterociclilo, alquilo C1-6 oR10;

(c) cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, fenilo (que estáopcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4 o NR8R4), halo, R10 o heterociclilo;

(d) -(CO)R8;

(e) -(CO)-NR8R9;

(f) heterociclilo C4-10, que está opcionalmente sustituido o bien en el carbono o bien en el heteroátomo conalquilo C1-6, halo, R10, OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4 o NR8R4), -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9

(g) OR4;

(h) NR8R4;

(i) halo;

(j) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 (que estáopcionalmente sustituido con uno a tres halo), halo o R10;

(k) heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 (queestá opcionalmente sustituido con uno a tres halo), halo o R10;

(l) O-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, halo o R10;(m) O-alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halo o R10; o

(n) L-A-R10;

R4 es

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, arilo o heterociclilo;

(c) alquenilo C2-6, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo o heterociclilo, alquiloC1-6 o R4;

(d) cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR11, NR8R11, fenilo (que estáopcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR11 o NR8R11), heterociclilo, arilo o heteroarilo;

(e) -(CO)R8.

Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas.

Antecedentes de la invención

El factor nueclear de KB (NF-KB) es una familia de factores de transcripción expresados con ubicuidad que se activan rápidamente en respuesta a diversos estímulos biológicos que incluyen citoquinas inflamatorias, infecciones bacterianas y virales y otros signos extracelulares. NF-KB y los miembros de la familia relacionados están implicados en la regulación de más de 50 genes relativos a respuestas inmunes e inflamatorias ( (Barnes P J, Karin M (1997) N Engl J Med 336, 1066-1071) y (Baeuerle P A, Baichwal V R (1997) Adv Immunol 65, 111-137) ) . La activación de NF-KB se regula con un complejo de inhibidor de quinasa KB (IKK) . Las señales pro-inflamatorias activan el complejo IKK mediante una cascada de fosforilaciones de proteína que dan lugar a una mayor actividad catalítica; el complejo en cambio fosforila la IKB unida aNF-KB.La fosforilación de IKBfacilita su localización y la degradación subsiguiente con el proteasoma. Liberado del IKB el NF-KB activo es capaz de translocalizarse al núcleo donde se une de una forma selectiva a secuencias potenciadoras específicas de genes preferidas y conduce la transcripción de varios genes (Reviewed by Ghosh and Karin in Cell (2002) 109: S81-S96) .

La fosforilación de IKBcon el complejo IKK que influye en la translocalización citoplásmica a nuclear de NF-KB es por lo tanto una etapa regulatoria clave en la ruta de transducción de señal. El complejo IKK consiste en dos quinasas IKB, IKKa (IKKl) , IKKº (IKK2) , y una proteína de estructura, IKKy (NEMO) que no presenta actividad catalítica conocida. IKKa e IKKº fosforilan IKB en residuos de serina específicos para iniciar la degradación de la proteína. En IKBa, la fosforilación tiene lugar en dos residuos de serina: Ser32 y Ser36. Estudios con mutantes de IKBaque no se pueden fosforilar en estos residuos de serina muestran que bloquean la activación de NF-KB actuando como derivados negativos dominantes. Mutantes de IKKa y IKKº que actúan como derivados negativos dominantes también bloquean la activación de NF-KB en células. Por tanto, los inhibidores de quinasas IKB que evitan la fosforilación de IKB bloquearían de forma similar la activación de NF-KB y se ha descrito ahora varios inhibidores de este tipo (revisado recientemente por Karin, Yamamoto y Wang en Nature Reviews (2004) 3: 17-26) . Tales inhibidores serían útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios mediados por transcripción génica dependiente de NF-KB.

Entre los genes conducidos por NF-KB se encuentran varios que codifican proteínas que están implicadas en la inflamación tales como citoquinas TNFa, IL-1º, IL-6, IL-8; moléculas de adhesion tales como ICAM-I, v-CAM-1, Eselectina; y enzimas tales como iNOS, cPLA2 y Cox-2 (revisado por Pahl en Oncogene (1999) 49: 6853-6866) . Normalmente el proceso inflamatorio es una respuesta localizada al daño o infección de tejido que conduce al reclutamiento de células sanguíneas y acumulación de fluido en el lugar del daño que da lugar en última instancia a la curación. En ciertos casos, no obstante, la sobreactividad o la disfunción de la respuesta inflamatoria normal conduce a la exacerbación y provoca daño que da lugar a estados de enfermedad. Se ha demostrado que NF-KBes activado en varias enfermedades inflamatorias. Como NF-KB conduce a la expresión de varias moléculas clave implicadas en la inflamación y respuesta inmune, la inhibición de su activación en tales estados de enfermedad bloquearía la inflamación subyacente y evita, detiene o invierte la enfermedad. Esta amplia actividad anti-inflamatoria de NF-KB sería ventajosa en opciones de tratamiento actuales tales como NSAID que tratan los síntomas pero no las causas subyacentes de la enfermedad. Se ha descrito que NF-KB es una unión clave entre inflamación y cáncer (revisado por Li y col., in Trends in Immunology (2005) 26, 318-325; Greten and Karin (2004) 206, 193-199) . NF-KB conduce varios genes que promueven la supervivencia celular tales como c-IAP-1, c-IAP-2, BcI-XL y p53 y varios genes que promueven la proliferación tal como ciclin-D1 y c-myc. El factor de transcripción se ha descrito que es activado constitutivamente en una pluralidad de cánceres que incluyen mama, próstata y melanoma. La activación de otras rutas que se han visto implicadas en cáncer tales como HER2, IGF-I, Ras y Akt dan lugar a la activación de NF-KB. Además se ha demostrado que los agentes anti-neoplásticos dan lugar a la activación de NF-KB.Por tanto la inhibición de NF-KB tendría ventajas significativas en las opciones de tratamiento actuales en terapia de cáncer como un agente quimiopreventivo, quimiosensibilizante y un agente terapéutico en cánceres que incluyen cáncer de mama, próstata y piel.

La familia de proteínas JANUS (JAK) está constituida por 7 dominios de homología que incluyen 2 dominios de quinasa; un dominio catalítico (JH1) y un dominio de pseudoquinasa (JH2) que está exento de actividad catalítica. En la actualidad hay cuatro miembros de la familia JAK de mamíferos: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan con ubicuidad mientras que JAK3 se expresa en los linajes mieloides y linfoides. Los miembros de la familia JAK son tirosinquinasas no receptoras que se asocian con muchos receptores de superficie celular tales como citoquinas de hematopoyetina, receptor de tirosinquinasas y GPCR (véase la tabla 1) que regulan diversos procesos celulares que incluyen migración, proliferación, diferenciación y supervivencia. La unión del ligando a sus receptores extracelulares respectivos conduce al reclutamiento de una proteína JAK y a la subsiguiente fosforilación del receptor y de la proteína JAK. Los STAT (conocidos como transductores y activadores de la señal de proteína de transcripción) , que son los principales efectores aguas abajo de JAK, se reclutan por pJAK que conduce a la fosforilación y dimerización de las proteínas STAT que se translocalizan subsiguientemente en el núcleo y conducen a la trascripción del gen.

TABLA 1 (continuación)

Se encontró que ratones JAK1-/-son de desarrollo similar a los JAK1+/+ si bien pesan un 40 % menos que los de tipo salvaje y no consiguen criarse tras el nacimiento. Estas crías no eran viables y morían a las 24 horas del

nacimiento (Meraz y col Cell, 1998, 373-383) . JAK1 conducía de forma deficiente a número reducido de timocitos, células pre-B y linfocitos T y B maduros. Ratones TYK2 (-/-) , por otro lado, son viables, demostrando defectos sutiles en su respuesta a IFN-a/º e IL-10 y defectos profundos a la respuesta de JX-12 y LPS.

La proteína de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1) actúa como un supresor de tumor y contribuye a la proliferación celular, regulación de ciclo, así como también al daño y reparación de ADN. Los ratones BRCA1 (-/-) se 10 desarrollan normalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

X es NR4 o S; 5 R2 es (C=O) OH, (C=O) NH2, (C=O) NHR4 o heterociclilo;

R3 es

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo, heterociclilo, alquilo C1-6 o

R10

;

(c) cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4 oNR8R4) , halo, R10 o heterociclilo;

(d) - (CO) R8;

(e) - (CO) -NR8R9;

(f) heterociclilo C4-10, que está opcionalmente sustituido o bien en el carbono o bien en el heteroátomo con

alquilo C1-6, halo, R10, OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4 o NR8R4) , (CO) R8 o - (CO) -NR8R9

(g) OR4;

(h) NR8R4;

(i) halo;

(j) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 (que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo) , halo o R10;

(k) heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 (que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo) , halo o R10;

(l) O-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, halo o R10; R10

(n) L-A-R10;

(m) O-alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halo o ; o

R4 es

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, arilo o heterociclilo;

(c) alquenilo C2-6, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo o heterociclilo, alquilo C1-6 o R4;

(d) cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR11, NR8R11, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR11 o NR8R11) , heterociclilo, arilo o heteroarilo;

(e) - (CO) R8;

(f) - (CO) -NR8R9;

(g) heterociclilo C4-10, que está opcionalmente sustituido o bien en el carbono o bien en el heteroátomo con alquilo C1-6, OR11, NR8R11, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR11 oNR8R11) , heterociclilo, - (CO) R8 o - (CO) -NR8R9;

(h) OR11;

(i) NR8R11;

(j) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo o R10;

(k) heteroarilo (en donde el heteroarilo tiene 5 ó 6 miembros en los que 1, 2 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O) , que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo o R10;

R5 es

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-8, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, arilo, cicloalquilo o heterociclilo;

(c) cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (alquil C1-6) -arilo, (alquil C1-6) OR9, OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, heterociclilo, - (CO) R8 o (CO) -NR8R9) ;

(d) - (CO) R8;

(e) - (CO) -NR8R9;

(f) alquil C1-6- (C=O) NR8CR9 (C=O) NR8R9;

(g) heterociclilo C4-10 que está opcionalmente sustituido o bien en el carbono o bien en el heteroátomo con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, halo, OR4, NR8R4, - (CO) R8, (CO) -NR8R9 o fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, -OR4, NR8R4, heterociclilo, - (CO) R8 o– (CO) NR8R9) ;

R6 es

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-8, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, arilo, cicloalquilo o heterociclilo;

(c) cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (alquil C1-6) arilo, (alquil C1-6) OR9, OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, heterociclilo, - (CO) R8 o - (CO) -NR8R9;

(d) - (CO) R8;

(e) - (CO) -NR8R9;

(f) alquil C1-6- (C=O) NR8CR9 (C=O) NR8R9;

(g) heterociclilo C4-10 que está opcionalmente sustituido o bien en el carbono o bien en el heteroátomo con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, halo, OR4, NR8R4, - (CO) R8, (CO) -NR8R9 o fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, heterociclilo, - (CO) R8 o - (CO) -NR8R9) ;

R7 es

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo o heterociclilo;

(c) cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, heterociclilo, - (CO) R8 o - (CO) -NR8R9) ;

(d) heterociclilo C4-10 que está opcionalmente sustituido o bien en el carbono o bien en el heteroátomo con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, heterociclilo, - (CO) R8 o - (CO) -NR8R9) ;

o R5 y R6 junto con los átomos entre ellos, pueden formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de tres a diez miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (alquil C1-6) arilo, (alquenil C1-6) arilo, (alquil C1-6) OR9,

OR4, NR8R4, fenilo (que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR4, NR8R4, heterociclilo, - (CO) R8 o - (CO) - NR8R9) , - (CO) R8; - (CO) -NR8R9, o heterociclilo; R8 es hidrógeno o alquilo C1-6, - (CO) R11, - (CO) N (R11) 2; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10

es:

(a) hidrógeno;

(b) CO2R11;

(c) C (O) R11;

(d) NHR11;

(e) NR11R12;

(f) NHS (O) 2R11;

(g) NHC (O) R11;

(h) NHC (O) OR11;

(i) NH-C= (NH) NH2;

(j) NHC (O) NH2;

(k) NHC (O) NHR11;

(l) NHC (O) NR11R12;

(m) N-cicloalquilo C3-5;

(n) C (O) NHR11;

(o) C (O) NR11R12;

(p) SO2NHR11;

(q) SO2NHC (O) R12; o

(r) SO2R11; R11 se selecciona del grupo constituido por:

(a) hidrógeno,

(b) cicloalquilo C3-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(c) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(d) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

(e) heteroarilo (en donde el heteroarilo tiene 5 ó 6 miembros en los que 1, 2, 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O) , que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

R12 se selecciona del grupo constituido por:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(c) cicloalquilo C3-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(d) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

(e) heteroarilo (en donde el heteroarilo presenta 5 ó 6 miembros en los que 1, 2, 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O) , que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

A está ausente o se selecciona del grupo constituido por: arilo o heteroarilo (en donde el heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico de 9 ó 10 átomos en los que 1, 2, 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O) , en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-3, -C (O) OH, CF3, -SO2-alquilo C1-3, SO2N alquilo C1-3,

SO2NHC (O) -alquilo C1-3 o N (CH3) 2;

L está ausente o se selecciona del grupo constituido por: - (CH2) k-W-, -Z- (CH2) k-, -C:C-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y alqueno C2-5, en donde el alqueno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 o cicloalquilo C1-6;

W se selecciona del grupo constituido por: O, NH, N-alquilo C1-6 y S (O) m, con la condición de que cuando W es O,

S (O) m, NH o N-alquilo C1-6 y de forma simultánea A está ausente entonces R10 es CO2R11, COR11, CONHR11 o CONR11R12;

k= 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

m = 0, 1 ó 2;

n = 0, 1, 2 ó 3;

o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula II

en la que R3 es:

(a) hidrógeno, 20 (b) halo,

(c) CF3,

(d) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, halo o

R10

;

(e) cicloalquilo C3-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, 25 halo o R10;

(f) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, halo o R10;

(g) heterociclilo C4-10, que está opcionalmente sustituido o bien en el carbono o bien en el heteroátomo con alquilo C1-6, halo o R10;

(h) L-A-R10,

(i) –O-alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, halo o R10;

(j) –O-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, halo o

R10

;

R4 es:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo,

(c) cicloalquilo C3-6, que está opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo,

(d) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo o R10; o

(e) heteroarilo (en donde el heteroarilo tiene 5 ó 6 miembros en los que 1, 2, 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O) , que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo o R10;

R10 es hidrógeno o se selecciona del grupo constituido por:

(a) hidrógeno;

(b) CO2R11,

(c) C (O) R11;

(d) NHR11; NR11R12

(e) ;

(f) NHS (O) 2R11;

(g) NHC (O) R11;

(h) NHC (O) OR11;

(i) NH-C= (NH) NH2;

(j) NHC (O) NH2;

(k) NHC (O) NHR11;

(l) NHC (O) NR11R12;

(m) N-cicloalquilo C3-6,

(n) C (O) NHR11;

(o) C (O) NR11R12;

(p) SO2NHR11;

(q) SO2NHC (O) R12; R11 se selecciona del grupo constituido por:

(a) hidrógeno;

(b) cicloalquilo C3-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(c) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(d) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo; o

(e) heteroarilo (en donde el heteroarilo presenta 5 ó 6 miembros en los que 1, 2, 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O) , que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

R12 se selecciona del grupo constituido por:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(c) cicloalquilo C3-6, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o uno a cinco halo;

(d) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

(e) heteroarilo (en donde el heteroarilo presenta 5 ó 6 miembros en los que 1, 2, 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O) , que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

A está ausente o se selecciona del grupo constituido por: arilo o heteroarilo, en donde el heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 átomos, un anillo monocíclico de 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico de 9 ó 10 átomos en los que 1, 2, 3 ó 4 de los átomos son un heteroátomo seleccionado de N, S y O, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-3, -C (O) OH, CF3, -SO2-alquilo C1-3, SO2N alquilo C1-3, SO2NHC (O) -alquilo C1-3 y N (CH3) 2;

L está ausente o se selecciona del grupo constituido por: - (CH2) k-W-, -W- (CH2) k-, -C:C-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y alqueno C2-5, en donde el alqueno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 o cicloalquilo C1-6;

X se selecciona del grupo constituido por: NH, N-alquilo C1-6 yS;

W se selecciona del grupo constituido por: O, NH, N-alquilo C1-6 y S (O) m, con la condición de que cuando W es O, S (O) m, NH o N-alquilo C1-6 y de forma simultánea A está ausente entonces R10 es CO2R11, COR11, CONHR11 o CONR11R12;

k= 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

m = 0, 1 ó 2;

n = 0, 1, 2 ó 3;

o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables .

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

1. amino-8-cloro[1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-8-fenil[1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-6-cloro[1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-6-fenil[1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7- (trifluorometil) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1-amino-8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (metilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (butilamino) -8-fluoro-5H-pirido [4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (1'H, 3H-espiro[2-benzofuran-1, 4'-piperidin]-1'-il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-pirrolidin-1-il-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (etilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (propilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-piperidin-1-il-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-morfolin-4-il-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (metilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (ciclohexilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (bencilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (isobutilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (isopropilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1-[ (ciclohexilmetil) amino]-8-fluoro-5H -pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (butilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (pentilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (ciclobutilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (ciclopentilamino) -8-fluoro-5H -pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (cicloheptilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (ciclooctilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-[ (4-metilciclohexil) amino]-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-[ (2-hidroxiciclohexil) amino]-5H-pirido[4, 3-b ]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-[ (2-metilciclohexil) amino]-5H-pirido[4, 3-b]]indol-4-carboxamida; 8-fIuoro-1-[ (trans -4-hidroxiciclohexil) amino]-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (heptilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-[ (1, 2, 2-trimetilpropil) amino]-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (hexilamino) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (octilamino) -5H -pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (2, 2-dimetilmorfolin-4-il) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (4-hidroxipiperidin-1-il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 4-{[4- (aminocarbonil) -8-fluoro-5H -pirido[4, 3-b]indol-1-il]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo; 1-[ (1-bencilpiperidin-4-il) amino]-8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-[3- (hidroximetil) piperidin-1-il]-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (4-fenil-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (4-bencil-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1- (4-bencilidenpiperidin-1-il) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (4-fenilpiperidin-1-il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (3-hidroxipiperidin-1-il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (2-fenilpiperidin-1-il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-{[ (1S', 2R) -2- (metoximetil) ciclopentil]amino}-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-{[1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]amino}-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-{[ (1S) -1, 2, 2-trimetilpropil]amino}-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; N-[4- (aminocarbonil) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-1-il]-3-metil-D-valil-N, 3-dimetilvalinamida; N-[4- (aminocarbonil) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-1-il]-3-metil-L-valil-N, 3-dimetilvalinamida; 1- (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino) -8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1-{[ (1R) -1-ciclohexiletil]amino}-8-fluoro-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (3-fenilpiperidin-1-il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (3-fenilpiperidin-1-il) -5H-pirido[4, 3’-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1-[ (1-hidroxipropil) amino]-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 8-fluoro-1- (1'H, 3H-espiro[2-benzofuran-1, 4'-piperidin]-1'-il) -5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1-amino-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1-amino-8-bromo-5H-pirido[4, 3-b]indol-4-carboxamida; 1-amino-7-bromo[1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7-[4-metilsulfonil) fenil][1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7-[4- (trifluorometil) fenil] [1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino [1]benzotien[3, 2-c]piridin-4, 7-dicarboxamida; 1-amino-7-[ (E) -2- (4-fluorofenil) vinil][1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7-[3- (trifluorometil) fenil][1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7- (3-isopropilfenil) [1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7-piridin-3-il[1]benzotien[3 , 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7-fenil[1]benzotien[3, 2-c]piridin-4-carboxamida; 1-amino-7-{4-