Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno y su uso como agentes antibacterianos.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula**

donde:

uno de Z1 y Z2 es CH o N y el otro es CH;

U representa un grupo seleccionado de: fenilo

, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo; n es 0 ó 1;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo C1-3, NHR7, NR7AR7B, alcoxi C1-3, nitro y ciano; o R5 puede ser un grupo -CmH2m-A en el que m es 1-5 y el resto -CmH2m- puede ser una cadena lineal o ramificada y A se selecciona entre OH, OR7, OCOR7, OCO2R7, OCONR7, OPO2R7 y NH2, donde cada uno de R7, R7A, R7B es independientemente alquilo C1-5.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/056177.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 980 GREAT WEST ROAD BRENTFORD, MIDDLESEX TW8 9GS REINO UNIDO.

Inventor/es: PEARSON, NEIL, DAVID, CACHO IZQUIERDO,MONICA, HENNESSY,ALAN,JOSEPH, BARROS-AGUIRRE,David , REMUINAN-BLANCO,Modesto Jesus , FIANDOR-ROMAN,Jose Maria , ALEMPARTE-GALLARDO,CARLOS, BARFOOT,CHRISTOPHER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4745 (condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/06 (para la tuberculosis)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/16 (Sistemas peri-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno y su uso como agentes antibacterianos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones que los contienen, a su uso en terapia, que incluye su uso como antibacterianos, por ejemplo en el tratamiento de la tuberculosis, y a métodos para la preparación de compuestos de este tipo.

Antecedentes de la invención Las publicaciones de patente PCT WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098,

WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361,

WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047,

WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561,

WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO2006134378, WO 2006137485, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172, WO2006046552, WO2006099884, WO2006105289, WO2006081178, WO2006081182, WO2007016610, WO2007081597, WO2007071936, WO2007115947, WO2007118130, WO2007122258, WO2007138974, WO2008006648, WO2008 003690 y WO2008009700 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina y también compuestos de anillo tricíclico condensado, que tienen actividad antibacteriana. La publicación internacional WO 2004104000 describe compuestos de anillo tricíclico condensado capaces de actuar selectivamente sobre receptores de cannabinoides.

Se dispone de fármacos sintéticos para tratar la tuberculosis (TB) desde hace más de medio siglo, pero la incidencia de la enfermedad continúa elevándose a nivel mundial. Se estima que, en 2004, 24.500 personas desarrollaron la enfermedad activa y cerca de 5.500 murieron cada día a causa de la TB (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1) . La coinfección con el VIH está impulsando el aumento de la incidencia (Williams, B. G.; Dye, C.Science, 2003, 301, 1535) y la causa de la muerte de un 31% de pacientes con sida en África puede atribuirse a la TB (Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180) . Cuando esto se une a la aparición de cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) , se amplifica la escala del problema. Hace más de una década desde que la OMS declaró a la TB como “una emergencia sanitaria global” (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1) .

Las limitaciones en la terapia y prevención de la tuberculosis son bien conocidas. La vacuna disponible actualmente, BCG, se introdujo en 1921 y no protege a la mayoría de las personas una vez pasada la infancia. Los pacientes infectados con la enfermedad activa reciben en la actualidad una terapia combinada con isoniazida, rifampina, pirazinamida y etambutol durante dos meses y después continúan tomando isoniazida y rifampina durante cuatro meses más. Se requiere la administración diaria, y el bajo seguimiento de la terapia por parte del paciente hace que estén apareciendo y extendiéndose cepas resistentes a múltiples fármacos, que suponen un desafío para el tratamiento. Una evaluación detallada publicada recientemente describe muchos aspectos de la TB tales como la patogénesis, epidemiología, descubrimiento de fármacos y desarrollo de vacunas hasta la fecha (Nature Medicine, Vol 13 (3) , páginas 263-312) .

Se requieren urgentemente cursos más cortos de agentes más activos que puedan tomarse con menos frecuencia y que presenten una mayor barrera para la aparición de resistencia, es decir agentes que sean eficaces contra cepas resistentes a múltiples fármacos de TB (MDR-TB) . Por lo tanto, existe la necesidad de descubrir y desarrollar nuevas entidades químicas para tratar la TB (los avances sintéticos recientes se analizan en: Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153) .

Descripción detallada de la invención En otro aspecto, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable:

donde:

uno de Z1 y Z2es CH o N y el otro es CH;

U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo 5 y tiofenilo;

n es 0 ó 1;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo C1-3, NHR7, NR7AR7B, alcoxi C1-3, nitro y ciano; o R5 puede ser un grupo –CmH2m-A en el que m es 1-5 y el resto –CmH2m- puede ser una cadena lineal o ramificada y A se selecciona entre OH, OR7, OCOR7, OCO2R7, OCONR7, OPO2R7 y NH2, donde cada uno de R7,

R7A, R7B es independientemente alquilo C1-5.

En una realización, un compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (IA) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo:

donde:

uno de Z1 y Z2es CH o N y el otro es CH;

U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, nitro y ciano, y n es 0 ó

1.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos, donde dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables a un mamífero que necesita dicho tratamiento.

Esta invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos, donde dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable a un mamífero que necesita dicho tratamiento.

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable para uso en la terapia.

La invención proporciona incluso un compuesto de Fórmula (I) , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos.

La invención proporciona incluso un compuesto de Fórmula (I) , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, 5 particularmente en seres humanos.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos.

La invención también... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo:

donde:

uno de Z1 y Z2es CH o N y el otro es CH;

U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo;

n es 0 ó 1;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo C1-3, NHR7, NR7AR7B, alcoxi C1-3, nitro y

ciano; o R5 puede ser un grupo –CmH2m-A en el que m es 1-5 y el resto –CmH2m- puede ser una cadena lineal o ramificada y A se selecciona entre OH, OR7, OCOR7, OCO2R7, OCONR7, OPO2R7 y NH2, donde cada uno de R7, R7A, R7B es independientemente alquilo C1-5.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) se representa por la Fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo:

donde: uno de Z1 y Z2es CH o N y el otro es CH; U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo; 20 R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, nitro y ciano, y n es 0 ó

1.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde en la Fórmula (I) U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, tiazolilo y tiofenilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde cuando n es 0 y R5 representa CF3, OCF3, Cl, Br, o NO2; o en 25 donde n = 1 y uno de R5 y R6 representa Cl y el otro representa Cl, CH3, C2H5, CN, CF3 o OCF3.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde U se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y piridazinilo y n es 0 y R5 está en la posición para de U con respecto al enlace entre U y el grupo CH2 al que está unido.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde U se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, n es 1 y

uno de R5 y R6 está en la posición para, y el otro está en la posición meta de U con rspecto aql enlace entre U y el grupo CH2 al que está unido.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde la estereoquímica absoluta del compuesto de Fórmula (I) está indicada por la Fórmula (IB) :

8. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de:

(1R) -1-[ (4-{[ (5-cloro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8naftiridina-4, 9-diona; (2R) -2-[ (4-{[ (5-cloro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona;

(1R) -1-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8naftiridina-4, 9-diona; (2R) -2-[ (4-{[ (3, 4-diclorofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; (2R) -2-{[4- ({[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen

3, 8-diona;

5. {[ (1-{[ (2R) -3, 8-dioxo-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-2-il]metil}-4-piperidinil) amino]metil}-2fluorobenzonitrilo; (2R) -2-[ (4-{[ (4-fluoro-3-metilfenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona;

(1R) -1-[ (4-{[ (5-cloro-4-metil-2-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8naftiridina-4, 9-diona; (1R) -1-[ (4-{[ (5-cloro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona;

(1R) -1-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}ammo) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen3, 8-diona; (1R) -1-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}ammo) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen

3, 8-diona;

(1R) -1-[ (4-{[ (5-bromo-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8naftiridina-4, 9-diona; (1R) -1-[ (4-{[ (5, 6-dimetil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridina

4, 9-diona; 2-[ (4-{[ (5, 6-dimetil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (5, 6-dicloro-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-{[4- ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona;

2. {[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridazinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8diona; (1R) -1-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridazinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8

naftiridina-4, 9-diona;

2. {[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8diona; 2-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona; 2-[ (4-{[ (4-clorofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (3-clorofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (4-metil-3-nitrofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (5-bromo-4-metil-2-tienil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (3, 4-dimetilfenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (5-cloro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona;

2. ({4-[ ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) amino]-1-piperidinil}metil) -1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8diona; 2-{[4- ({[4- (trifluorometil) fenil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (4-bromofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (5-cloro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona;

(1R) -1-[ (4-{[ (3, 4-diclorofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridina-4, 9diona; 5-{[ (1-{[ (1R) -4, 9-dioxo-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridin-1-il]metil}-4-piperidinil) amino]metil}-3-metil-2

piridinacarbonitrilo;

2. [ (4-{[ (6-fluoro-5-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8diona; 2-[ (4-{[ (4-cloro-3-metilfenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (4-bromo-2-tienil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (3, 4-diclorofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (2-cloro-1, 3-tiazol-5-il) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (4-nitrofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-{[4- ({[3-cloro-4- (metiloxi) fenil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (5-bromo-2-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (5-bromo-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (5-cloro-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (3-fluoro-4-metilfenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; 2-[ (4-{[ (3, 4-difluorofenil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; (2R) -2-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen

3, 8-diona;

hidrocloruro de (2R) -2-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8atriazaacenaftilen-3, 8-diona; (2S) -2-[ (4-{[ (3, 4-diclorofenil) metil]amino}-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; (2S) -2-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen

3, 8-diona;

3. cloro-5-{[ (1-{[ (1R) -4, 9-dioxo-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridin-1-il]metil}-4-piperidinil) amino]metil}-2piridinacarbonitrilo; dihidrocloruro de 3-cloro-5-{[ (1-{[ (1R) -4, 9-dioxo-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridin-1-il]metil}-4

piperidinil) amino]metil}-2-piridinacarbonitrilo; (2R) -2-[ (4-{[ (5-bromo-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen3, 8-diona;

2. [ (4-{[ (5-fluoro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona; (2S) -2-[ (4-{[ (5-cloro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8diona;

(1R) -1-[ (4-{[ (6-etil-5-fluoro-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H.

9. imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8

naftiridina-4, 9-diona; (1R) -1-[ (4-{[ (5-bromo-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen3, 8-diona hidrocloruro;

(1R) -1-{[4- ({[5-cloro-6- (hidroximetil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8naftiridina-4, 9-diona;

2. {[4- ({[4-metil-3- (metiloxi) fenil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona; hidrocloruro de (1R) -1-{[4- ({[6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9Himidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridina-4, 9-diona;

(1R) -1-{[4- ({[5-metil-6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8

naftiridina-4, 9-diona; (1R) -1-{[4- ({[5-bromo-6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]1, 8-naftiridina-4, 9-diona;

(1R) -1-{[4- ({[5-cloro-6- (1-hidroxi-1-metiletil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H

imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridin-4, 9-diona; (1R) -1-[ (4-{[ (5-fluoro-6-metil-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8naftiridin-4, 9-diona;

(1R) -1-{[4- ({[3-cloro-4- (hidroximetil) fenil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8

naftiridin-4, 9-diona; dihidrocloruro de 3-cloro-5-{[ (1-{[ (2R) -3, 8-dioxo-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-2-il]metil}-4piperidinil) amino]metil}-2-piridincarbonitrilo;

(2R) -2-[ (4-{[ (5, 6-dicloro-3-piridinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8

diona; (2R) -2-{[4- ({[5-cloro-6- (hidroximetil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil] metil}-1, 2-dihidro-3H.

8. 2a, 5, 8atriazaacenaftilen-3 , 8-diona;

acetato de (2-cloro-4-{[ (1-{[ (1R) -4, 9-dioxo-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridin-1-il]metil}-4

piperidinil) amino]metil}fenil) metilo; (1R) -1-{[4- ({[5-cloro-6- (1-hidroxietil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil] metil}-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8naftiridin-4, 9-diona;

(1R) -1-[ (4-{[ (6-cloro-5-metil-3-piridazinil) metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8

naftiridin-4, 9-diona; (1R) -1-[ (4-{[ (6-cloro-5-metil-3-piridinil) metil]amino}1-piperidinil) etil]-1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridin4, 9-diona;

e hidrocloruro de (2R) -2-{[4- ({[5-metil-6- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) -1-piperidinil]metil}-1, 2-dihidro-3H, 8H-2a, 5, 8a-triazaacenaftilen-3, 8-diona.

9. El compuesto de la reivindicación 8 que es (1R) -1-[ (4-{[ (5-cloro-6-metil-3-piridinil) metil] amino}-1-piperidinil) metil]1, 2-dihidro-4H, 9H-imidazo[1, 2, 3-ij]-1, 8-naftiridin-4, 9-diona.

10. El compuesto de la reivindicación 8 que es (2R) -2-[ (4-{