COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE PÉRDIDA DE PESO.

Uso de un bloqueador de receptor ß en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pérdida de peso debida a un proceso de envejecimiento o enfermedad subyacente en un paciente donde la enfermedad subyacente es cualquiera de SIDA,

cirrosis de hígado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica con o sin enfisema, fallo renal crónico, infecciones crónicas, cáncer, enfermedad cardiaca incluyendo hipertensión y fallo cardiaco crónico o donde el paciente tiene caquexia idiopática

La presente invención trata del uso de un bloqueador de receptor β en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pérdida de peso definido en la reivindicación 1.

La pérdida de peso debido a enfermedad subyacente, llamada frecuentemente “caquexia”, aparece en pacientes con un amplio rango de enfermedades incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), cirrosis 5 de hígado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo renal crónico, infecciones crónicas incluyendo neumonía, cáncer (caquexia cancerosa), diabetes y enfermedad cardíaca incluyendo hipertensión y fallo de corazón crónico (CHF) (caquexia cardiaca). La caquexia puede también ocurrir idiopáticamente.

En todos los casos, caquexia puede ser un indicador de un mal pronóstico y su reversión, detención o al menos disminución, es deseable. Ciertamente, una fuerte relación entre pérdida de peso y mortalidad ha sido encontrada en 10 muchas situaciones.

Los cambios hormonales y desequilibrio catabólico/anabólico en fallo de corazón crónico (CHF) y su relevancia en caquexia cardiaca ha sido discutida en Anker et al (1997) Circulation 96, 526-534. Similarmente, los niveles de catecolamina, niveles de ácido úrico en suero, niveles de TNFα y otros niveles de hormonas han sido medidos en pacientes con CHF (vea, por ejemplo, Anker et al (1997) Heart 78, 39-43; Anker et al (1998) Q J. Med. 91, 199-203; 15 Anker (1998) Eur. Heart J. 20, 683-693; Anker (1999) Chest 115, 836-847). Además, se han realizado estudios de pérdida de mineral de hueso en pacientes con caquexia debida a CHF (Anker et al (1999) Am. J. Cardiol. 83, 612-615).

Sin embargo, nadie ha sugerido que la reducción de la actividad del sistema nervioso simpático y/o la mejora del estado de reflejo cardiovascular sería beneficioso para los pacientes con caquexia cardiaca y también para pacientes con caquexia debida a cualquier causa y, ciertamente, caquexia idiopática. 20

Un primer aspecto de la invención proporciona el uso de un bloqueador de receptor β en la fabricación de un medicamento para tratar la pérdida de peso debido al proceso cíclico o enfermedad subyacente en un paciente donde la enfermedad subyacente es cualquiera de SIDA, cirrosis de hígado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica con o sin enfisema, fallo renal crónico, infecciones crónicas (como neumonía), cáncer (e.d. caquexia cancerosa ), y enfermedad de corazón incluyendo hipertensión y fallo cardiaco crónico (e.d. caquexia cardiaca), y caquexia idiopática (e.d. caquexia 25 debida a enfermedad desconocida).

Nosotros creemos que al menos alguna información descrita en los Ejemplos indica que los agentes que inhiben la actividad del sistema nervioso simpático, directa o indirectamente, (por ejemplo, directa o indirectamente teniendo efectos reflejo-ergo, quimioreflejo o baroreflejo) tienen un efecto beneficioso sobre la caquexia probablemente por una reducción de apoptosis, una reducción en tasas metabólicas o por vasodilatación con un mejor flujo sanguíneo 30 a los tejidos. Nosotros proporcionamos información de que, sorprendentemente, ciertos caminos son anormales en la caquexia debido a un amplio rango de enfermedades subyacentes, pero no son anormales en la pérdida de peso debido al hambre.

El medicamento puede ser usado en cualquier mamífero y así el término “paciente” incluye a un paciente humano y también incluye cualquier otro mamífero incluyendo animales domésticos tales como gatos, perros, y 35 animales de granja tales como vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares. Es preferible si el medicamento es para tratar humanos.

En el tratamiento de pérdida de peso debido a enfermedad subyacente en un paciente es útil si la pérdida de peso es invertida o detenida o al menos disminuida.

Los compuestos citados son útiles para el tratamiento o prevención de pérdida de peso debido a enfermedad 40 subyacente (caquexia).

Compuestos que podrían reducir los niveles de plasma de catecolamina y la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) incluyen:

Bloqueadores de receptor beta (β) incluyendo acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, celiprolol, esmolol, labetolol, lavobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, 45 nebivolol, carvedilol, bucindolol y timolol; Atenolol y bisoprolol son preferidos.

Las clases de compuestos y procedimientos anteriores mencionados son útiles en el tratamiento o prevención de pérdida de peso debido al proceso de envejecimiento. Ellas, como las mencionadas posteriormente, son útiles en la mejora del rendimiento del ejercicio en la salud.

Nosotros proporcionamos un método de tratar y evitar la pérdida de peso debido al proceso de envejecimiento 50 en un paciente el método comprendiendo la estimulación eléctrica de los músculos del paciente. Normalmente, el

paciente a ser tratado es > 65 años. Otro punto de vista sobre homeostasis humana en peso y la pérdida de peso debida al envejecimiento es dado en Anker et al (1999) Chest 115, 836-847.

Además, las clases de compuestos son útiles en la prevención de pérdida de peso consiguiente a trastornos cardiovasculares en pacientes con riesgo de enfermedad cardiaca incluyendo hipertensión, dislipidemia y diabetes.

Así, un aspecto adicional de la invención proporciona un bloqueador de receptor β en la fabricación de un 5 medicamento para prevenir la pérdida de peso consiguiente atrastornos cardiovasculares en un paciente con riesgo de enfermedad cardiaca.

Los medicamentos son administrados al paciente en cualquier forma adecuada o por cualquier medio adecuado para tener el efecto deseado.

Los medicamentos anteriormente citados pueden ser administrados por cualquier método convencional 10 incluyendo inyección oral y parenteral (p.e. subcutánea o intramuscular o intravenosa) e inhalado, bucal y rectal. El tratamiento consiste en una simple dosis o dosis múltiples durante un periodo de tiempo.

Mientras que sea posible para un componente para uso en los métodos de la invención ser administrado solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica, junto con uno o más portadores aceptables. El portador(es) debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con el compuesto de la invención y no perjudicial para 15 los receptores del mismo. Normalmente, los portadores serán agua o suero fisiológico que estarán esterilizados y libres de pirógeno.

Como aotado anteriormente, los compuestos para uso en los métodos de la invención pueden ser formulados para uso. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosis únicas y ser preparadas por cualquier otro método bien conocido en la técnica de farmacia. Tales métodos incluyen el paso de llevar a la asociación 20 del ingrediente activo (compuesto de la invención) con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones están preparadas llevando a asociación uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, configurando el producto.

Formulaciones de acuerdo con la presente invención adecuadas para administración oral puede ser 25 presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o píldoras, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo puede estar presente como píldoras, electuario o pasta.

Una píldora puede estar hecha por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes 30 accesorios. Las píldoras comprimidas pueden estar preparadas comprimiendo en una adecuada máquina el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (pe, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (pe, glicolato de almidón de sodio, povidona entrecruzada, carboximetil celulosa de sodio entrecruzada), agente tensioactivo o dispersante. Las píldoras moldeadas pueden estar fabricadas por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de componente en 35 polvo humedecido... [Seguir leyendo]

1. Uso de un bloqueador de receptor β en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pérdida de peso debida a un proceso de envejecimiento o enfermedad subyacente en un paciente donde la enfermedad subyacente es cualquiera de SIDA, cirrosis de hígado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica con o sin enfisema, fallo renal crónico, infecciones crónicas, cáncer, enfermedad cardiaca incluyendo hipertensión y fallo cardiaco crónico o 5 donde el paciente tiene caquexia idiopática.

2. Un bloqueador de receptor β para uso en tratamiento de pérdida de peso debida a un proceso de envejecimiento o enfermedad subyacente en un paciente donde la enfermedadsubyacente es cualquiera de SIDA, cirrosis de hígado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica con o sin enfisema, fallo renal crónico, infecciones crónicas, cáncer, enfermedad cardiaca incluyendo hipertensión y fallo cardiaco crónico o donde el paciente tiene 10 caquexia idiopática.

3. El uso según la reivindicación 1 o un bloqueador de receptor β para uso de acuerdo a la reivindicación 2 donde el bloqueador de receptor β es cualquiera de acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, celiprolol, esmolol, labetolol, lavobunolol, metipranolol, metoprolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotabol, timolol, nebivolol, carvedilol y bucindolol. 15

4. El uso según la reivindicación 1 o bloqueador de receptor β para uso de acuerdo a la reivindicación 2 donde la enfermedad subyacente es un fallo cardiaco crónico y el paciente tiene caquexia cardiaca.

5. Uso de un bloqueador de receptor β en la fabricación de un medicamento para evitar pérdida de peso consiguiente a un trastorno cardiovascular en un paciente con riesgo de enfermedad cardiaca.

6. Un bloqueador de receptor β para uso en evitar pérdida de peso consiguiente a un trastorno 20 cardiovascular en un paciente con riesgo deenfermedad cardiaca.