COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C.

El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno importante de seres humanos que se calcula que infecta a 170 millones de personas en todo el mundo- aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de tipo 1 de la inmunodeficiencia humana. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52). El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparativa de la secuencia de aminoácidos deducida y en la amplia similitud en la región 5 no traducida, el VHC se ha clasificado como un género individual de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante la traducción de una sola fase de lectura abierta, no interrumpida. A lo largo del genoma del VHC, se encuentra una considerable heterogeneidad dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificados. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución en todo el mundo y el significado clínico de la heterogeneidad genética del VHC continúa sin esclarecerse a pesar de numerosos estudios realizados sobre el posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y terapia. El genoma de ARN monocatenario del VHC tiene aproximadamente una longitud de 9500 nucleótidos y tiene una sola fase de lectura abierta (ORF, del inglés Open Reading Frame) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en sitios múltiples mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, dos proteasas virales efectúan la generación de proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) maduras. Se cree que la primera de ellas es una metaloproteasa y escinde en la unión NS2-NS3; la otra es una serina proteasa incluida en la región N-terminal de NS3 (denominada también NS3 proteasa) y media todas las escisiones posteriores aguas debajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A como en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece desempeñar funciones múltiples, actuando como un cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente ayudando a localizar en la membrana la NS3 y otros componentes de replicasa virales. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (denominada también polimerasa del VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC. La proteína NS5B del VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; and Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242. Los documentos WO 2006/020082 y WO 2006/046030 describen derivados indol tetracíclicos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C y que son, por lo tanto, útiles para el tratamiento de infecciones por hepatitis C. Actualmente, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, lo que conduce a una eficacia prolongada en el 40% de los pacientes (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el alfa-interferón pegilado es superior al alfa-interferón no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tiene reducción prolongada en la carga viral. Por tanto existe una necesidad clara e importante para desarrollar productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección por el VHC. Descripción de la Invención Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I 2   en la que R 1 es CO2R 5 o CONR 6 R 7 ; R 2 es una diamina bicíclica [4.4.0], [4.3.0] o [3.3.0] en la que dos átomos de carbono del sistema de anillo se han reemplazado con nitrógenos y la diamina bicíclica está unida al carbonilo a través de un nitrógeno y está sustituida con 0-2 sustituyentes R 8 ; R 3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R 4 es cicloalquilo; R 5 es hidrógeno o alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 9 )(R 10 )NSO2 o (R 11 )SO2; R 7 es hidrógeno o alquilo; R 8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, (cicloalquil)carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, (R 12 )carbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo; R 9 es hidrógeno o alquilo; R 10 es hidrógeno o alquilo; R 11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; y R 12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 1 es CO2R 5 o CONR 6 R 7 ; R 2 es una diamina bicíclica [4.4.0], [4.3.0] o [3.3.0] en la que dos átomos de carbono del sistema de anillo se han reemplazado con nitrógenos y la diamina bicíclica está unida al carbonilo a través de un nitrógeno y está sustituida con 0-2 sustituyentes R 8 ; R 3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R 4 es cicloalquilo; R 5 es hidrógeno o alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, alquilO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 9 )(R 10 )NSO2 o (R 11 )SO2; R 7 es hidrógeno o alquilo; R 8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, (cicloalquil)carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, (R 12 )carbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo; R 9 es hidrógeno o alquilo; R 10 es hidrógeno o alquilo; R 11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; y R 12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 1 es CONR 6 R 7 ; R 6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 9 )(R 10 )NSO2 o (R 11 )SO2; y R 7 es hidrógeno. 3   Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 3 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 3 es metoxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 4 es ciclohexilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 6 es (R 9 )(R 10 )NSO2 o (R 11 )SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica. Cualquier alcance de cualquier variable, incluyendo R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 y R 12 , puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso de una variable. A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquil" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada compuestos de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo," "alcoxi" y otros términos con un resto de alquilo sustituido incluyen isómeros de cadena lineal o ramificada compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo sustituido a alquilo perhalo sustituido. "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos entre paréntesis y entre múltiples paréntesis pretenden esclarecer relaciones de enlace a los expertos en la materia. Por ejemplo, un término, tal como ((R)alquil) se refiere a un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R. Una... [Seguir leyendo]

R 1 es CO2R 5 o CONR 6 R 7 ; R 2 es una diamina bicíclica[4.4.0], [4.3.0] o [3.3.0] en la que dos átomos de carbono del sistema de anillo se han reemplazado con nitrógenos y la diamina bicíclica está unida al carbonilo a través de un nitrógeno y está sustituida con 0-2 sustituyentes R 8 ; R 3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R 4 es cicloalquilo; R 5 es hidrógeno o alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 9 )(R 10 )NSO2 o (R 11 )SO2; R 7 es hidrógeno o alquilo; R 8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, (cicloalquil)carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, (R 12 )carbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo; R 9 es hidrógeno o alquilo; R 10 es hidrógeno o alquilo; R 11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; y R 12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; en la que alquilo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada compuesto de 1 a 6 carbonos; alquenilo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos; alcoxi y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros de cadena lineal o ramificada compuestos de 1 a 6 carbonos para el resto alquilo; y haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalo sustituido a alquilo perhalo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es CONR 6 R 7 ; R 6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 9 )(R 10 )NSO2 o (R 11 )SO2; y R 7 es hidrógeno. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 2 es una diamina bicíclica [4.3.0] o [3.3.0] unida al carbonilo a través de un nitrógeno y está sustituido con 0-2 sustituyentes R 8 . 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 3 es hidrógeno. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 3 es metoxi. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 4 es ciclohexilo. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 6 es (R 9 )(R 10 )NSO2 o (R 11 )SO2. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica.   9. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica. 10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 86   87   88   89     91   92   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. La composición de la reivindicación 11 que adicionalmente comprende al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de la proteína NS4B de VHC, inhibidores de la entrada de VHC, inhibidores del ensamblaje de VHC, inhibidores de la salida de VHC, inhibidores de la proteína NS5A de VHC, inhibidores de la proteína NS5B de VHC e inhibidores del replicón de VHC. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un procedimiento para tratar una infección de hepatitis C. 14. El compuesto de la reivindicación 13 que comprende adicionalmente el uso de al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de la proteína NS4B de VHC, inhibidores de la entrada de VHC, inhibidores del ensamblaje de VHC, inhibidores de la salida de VHC, inhibidores de la proteína NS5A de VHC, inhibidores de la proteína NS5B de VHC e inhibidores del replicón de VHC. 93