Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Compuesto de fórmula general (I) siguiente:

en la que:

- R1 y R2,

se seleccionan como siendo cada uno un átomo de hidrógeno

- A representa un grupo de fórmula (V) siguiente:

en la que:

- n es 0 o 1

- X4 si está presente, representa un grupo -CH2- o - OCH2-, -CH≥CH-,

o R11 y R12, idénticos o diferentes, en posiciones orto, meta o para con respecto al enlace con -X4-o con respecto al enlace con -CO- cuando n es 0, se seleccionan de entre: un grupo alquilo inferiorcon cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo o un radical fluoroalquiloque tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical -OH, -OR13 en el queR13 representa un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos decarbono, un halógeno y más particularmente flúor y muy especialmente en este caso, cuando R11y R12 son unos átomos de flúor, están en orto a uno y otro lado del enlace con -X4- o el resto -CO-,o R12 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo sulfonamida de tipo -SO2NH2en para con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,

o R11 representa también un átomo de hidrógeno y R12 representa un grupo -Ofenil en orto conrespecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,

- B representa un grupo de fórmula (II) siguiente:

Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de tipo hidrazida y a su utilización como agentes activos en unas composiciones farmacéuticas destinadas en particular al tratamiento o a la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

A pesar de una búsqueda farmacológica muy activa y grandes adelantos en los campos quirúrgicos, las enfermedades cardiovasculares, accidentes coronarios e isquemias cerebrales, siguen siendo la causa principal de fallecimientos e invalidez en el mundo industrializado. La diabetes de tipo II y el síndrome metabólico que les está asociado, la hipercolesterolemia, la obesidad definida como un aumento de la masa grasa, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, y la dislipidemia aterógena caracterizada por unos perfiles complejos de lipoproteínas, son los factores de riesgo reconocidos de estas enfermedades cardiovasculares.

Estas patologías tienen en común un desorden del metabolismo de las lipoproteínas. La dislipidemia aterógena del diabético de tipo II y del síndrome metabólico, por ejemplo, se caracteriza por un índice elevado de triglicéridos (superior a 150 mg/dl) , un índice de colesterol bajo de lipoproteína de alta densidad (HDLc inferior a 40 mg/dl) , un índice de lipoproteína de baja densidad (LDLc) variable (inferior o superior a 100 mg/dl) . En la hipercolesterolemia, el índice circulante del colesterol LDL es superior a 130 mg/dl, y el índice de triglicérido es normal o está ligeramente modificado. La hipertrigliceridemia muy frecuentemente asociada a la obesidad se caracteriza por un gran aumento de los triglicéridos (superior a 200 mg/dl) que entra en la estructura de las lipoproteínas.

La complicación más seria de todos estos síndromes es la aterotrombosis. La aterotrombosis es una patología compleja relacionada con estos desordenes metabólicos y cuyo desarrollo es silencioso, progresivo y puede empezar muy pronto en la vida implicando varias fases sucesivas.

La formación de una placa arterial rica en lípido es un proceso lento que se desarrolla en general durante varios decenios. Se trata de una acumulación progresiva de lipoproteínas, de macrófagos espumosos, y de calcio a nivel de la pared arterial. Las placas afectan a la mayoría de los individuos sometidos a la dieta rica en grasas animales habitual de los países occidentales industrializados, pero existe una alta variabilidad interindividual de la velocidad de evolución y de la extensión de las placas que se debe en parte a unas características genéticas.

La presencia de numerosos macrófagos espumosos en la placa la hace vulnerable y ocasiona unos episodios de ruptura. La ruptura de la placa de aterosclerosis y la formación de un trombo plaquetario son a su vez procesos agudos responsables de las complicaciones severas de la enfermedad: el infarto coronario y cerebral y la muerte súbita. La gravedad de la enfermedad depende por lo tanto en gran parte del tamaño de la placa, de su estabilidad y de la manera en la que el trombo está formado por la ruptura de esta placa. Este fenómeno es conocido bastante poco e implica frecuentemente un estado inflamatorio crónico y una respuesta inmunológica. Hoy en día, diferentes opciones terapéuticas están disponibles para el tratamiento de estas enfermedades.

Los agentes hipolipemiantes como las estatinas o la ezetimiba, tienen una eficacia reconocida. Las estatinas son unos inhibidores de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa que está directamente implicada en la síntesis del colesterol. Las estatinas reducen eficazmente el índice de colesterol y más modestamente el índice de triglicéridos. La ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Estas moléculas son por lo tanto preconizadas en prevención primaria y secundaria para la mayoría de los pacientes cuyo índice de LDLc es elevado. Los ensayos clínicos han demostrado sin embargo que el beneficio médico de los agentes hipolipemiantes, en lo que se refiere al riesgo cardiovascular, es sólo de 30 a 35%. Su uso se acompaña a veces de efectos secundarios no deseados que imponen la interrupción del tratamiento. En numerosos casos, se observan unos ataques musculares, una toxicidad hepática y unos fenómenos de intolerancia.

Los fibratos o derivados del ácido fíbrico son asimismo preconizados para el tratamiento de las dislipidemias aterógenas. Las dislipidemias abarcan a pacientes diferentes con perfiles lipídicos complejos: bajo índice de colesterol, índices elevados de triglicéridos, bajo índice de HDLc. El uso de los fibratos reduce el riesgo de accidentes cardiovasculares en 40% aproximadamente. Su uso se acompaña desafortunadamente en numerosos pacientes de efectos no deseados debidos a la intolerancia, la toxicidad hepática, y ataques musculares.

El accidente trombótico consecuencia de la ruptura de una placa arterial, está en general tratado por unos agentes antitrombóticos tales como el ácido acetilsalicílico, las tienopiridinas o las tianopiridinas.

La solicitud de patente JP 11/106371 describe unos derivados de acilhidrazona que se pueden usar en particular para el tratamiento de complicaciones diabéticas diversas.

Sin embargo existe todavía una necesidad de nuevos compuestos capaces de curar las enfermedades cardiovasculares y en particular para tratar el crecimiento y la vulnerabilidad de una placa arterial.

La presente invención tiene precisamente por objeto nuevos compuestos de tipo hidrazida útiles como agente activo en unas composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento o para la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I) siguiente:

en la que:

-R1 y R2, se seleccionan como siendo cada uno un átomo de hidrógeno

-A representa un grupo de fórmula (V) siguiente:

en la que:

- n es 0 o 1

-X4 si está presente, representa un grupo -CH2- o - OCH2-, -CH=CH-,

o R11 y R12, idénticos o diferentes, en posiciones orto, meta o para con respecto al enlace con -X4-

o con respecto al enlace con -CO- cuando n es 0, se seleccionan de entre: un grupo alquilo inferior

con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo o un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical -OH, -OR13 en el que R13 representa un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno y más particularmente flúor y muy especialmente en este caso, cuando R11 y R12 son unos átomos de flúor, están en orto a uno y otro lado del enlace con -X4- o el resto -CO

,

o R12 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo sulfonamida de tipo -SO2NH2 en para con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,

o R11 representa también un átomo de hidrógeno y R12 representa un grupo -Ofenil en orto con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,

-B representa un grupo de fórmula (II) siguiente:

en la que:

• Y1 es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo 45 piridina,

• R3 es un grupo -OR8 en el que R8 representa un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N (r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados 50 juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,

• R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y más particularmente de flúor, cloro y bromo, un grupo de fórmula -OH, -OR8 o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N (r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,

estando al menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 seleccionados como siendo un átomo de hidrógeno.

Debido a la función hidrazida a nivel del doble enlace N=C y del significado de los grupos B y R2, los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas geométricas denominadas (E) o (Z) que existen o bien en equilibrio, o bien en forma única, preferentemente (E) :

- forma... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) siguiente:

en la que:

-R1 y R2, se seleccionan como siendo cada uno un átomo de hidrógeno

-A representa un grupo de fórmula (V) siguiente:

en la que:

-n es 0 o 1

-X4 si está presente, representa un grupo -CH2- o - OCH2-, -CH=CH-,

o R11 y R12, idénticos o diferentes, en posiciones orto, meta o para con respecto al enlace con -X4-

o con respecto al enlace con -CO- cuando n es 0, se seleccionan de entre: un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo o un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical -OH, -OR13 en el que R13 representa un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno y más particularmente flúor y muy especialmente en este caso, cuando R11 y R12 son unos átomos de flúor, están en orto a uno y otro lado del enlace con -X4- o el resto -CO,

o R12 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo sulfonamida de tipo -SO2NH2 30 en para con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,

o R11 representa también un átomo de hidrógeno y R12 representa un grupo -Ofenil en orto con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,

- B representa un grupo de fórmula (II) siguiente:

en la que: 40

• Y1 es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo piridina,

• R3 es un grupo -OR8 en el que R8 representa un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6

carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N (r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,

• R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de 50 halógeno y más particularmente de flúor, cloro y bromo, un grupo de fórmula -OH, -OR8 o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N (r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,

estando al menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 seleccionados como siendo un átomo de hidrógeno.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Y1 es un átomo de carbono. 5

3. (4-dimetilamino) -N'-