Un compuesto que tiene la fórmula I

Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de la GSK3.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I, en forma de una base libre o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia.

Antecedentes de la invención

La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3, por sus siglas en inglés) es una proteína serina/treonina cinasa compuesta por dos isoformas (a y ß), que son codificadas por distintos genes pero son altamente homólogas en el dominio catalítico. La GSK3 se expresa extensamente en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila diversos substratos incluyendo tau, ß-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y factor 2b de iniciación de la elongación (eIF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína cinasa B, que fosforila la GSK3 en el resto de serina 9 y lo inactiva.

Demencias en la Enfermedad de Alzheimer (EA) y taupatías

La EA se caracteriza por deterioro cognitivo, disfunción colinérgica y muerte neuronal, ovillos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de ß-amiloide. La secuencia de estos hechos en la EA no está clara, pero se cree que está relacionada. La glucógeno sintasa cinasa 3ß (GSK3ß) o Tau (t) que fosforila la cinasa fosforila selectivamente a la proteína t asociada a los microtúbulos en las neuronas en los sitios que están hiperfosforilados en los cerebros con EA. La proteína t hiperfosforilada tiene menos afinidad por los microtúbulos y se acumula como filamentos en doble hélice, que son los componentes principales que constituyen los ovillos neurofibrilares y las hebras de neurópilo en cerebros con EA. Esto da como resultado la despolimerización de microtúbulos, que conduce al deterioro de axones y distrofia neurítica. Los ovillos neurofibrilares se encuentran de modo consistente en enfermedades tales como la EA, esclerosis lateral amiotrófica, parkinson-demencia de Gaum, degeneración corticobasal, demencia pugilística y traumatismo craneal, síndrome de Down, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Pick. La adición de ß-amiloide a cultivos primarios de hipocampo da como resultado la hiperfosforilación de t y un estado similar a los filamentos de doble hélice mediante la inducción de actividad GSK3ß, seguido por la interrupción del transporte axonal y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem. 121:179-188,1997). La GSK3ß marca preferentemente los ovillos neurofibrilares y se ha demostrado que es activa en las neuronas preovillo en cerebros con EA. Los niveles de proteína GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con EA. Además, la GSK3ß fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2.719-2.723, 1.996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. Así, la inhibición de GSK3ß puede tener efectos beneficiosos en el desarrollo así como en los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades referidas anterior- mente.

Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas

Se ha demostrado que la activación mediada por el factor de crecimiento de la ruta PI3K/Akt juega un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3ß. Estudios recientes (Bhat et. al., PNAS 97:11.074-11.079 (2.000)) indican que la actividad de la GSK3ß aumenta en modelos celulares y animales de neurodegeneración tales como isquemia cerebral o después de privación del factor de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación de sitios activos aumentó en neuronas vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que normalmente se pensaba que tenía lugar en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y demencia por VIH, apoplejía isquémica y traumatismo craneal. El litio fue neuroprotector en la inhibición de la apoptosis en las células y en el cerebro con dosis que dieron como resultado la inhibición de la GSK3ß. Así, los inhibidores de la GSK3ß podrían ser útiles en la atenuación del desarrollo de enfermedades neurodege- nerativas.

Trastornos bipolares (TB)

Los trastornos bipolares se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. El litio se ha usado para tratar el TB basándose en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es el estrecho margen terapéutico y el peligro de sobredosis, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe la GSK3 en concentraciones terapéuticas ha aumentado la posibilidad de que esta enzima represente un objetivo clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1.664-1.668, 1.996; Klein y Melton; PNAS 93:8.455-8.459, 1.996). La inhibición de la GSK3ß puede ser por lo tanto de importancia terapéutica en el tratamiento del TB así como en pacientes con EA con trastornos afectivos.

Esquizofrenia

La GSK3 está implicada en las cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, en particular durante el desarrollo neural. Kozlovsky et al. (Am. J. Psychiatry, mayo de 2.000; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3ß eran 41% inferiores en los pacientes esquizofrénicos que en los individuos de comparación. Este estudio indica que la esquizofrenia implica patología del neurodesarrollo y que la regulación anormal de la GSK3 podía desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se han indicado niveles reducidos de ß-catenina en pacientes que presentan esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport. 9:1.379-1.383 (1.998)).

Diabetes

La insulina estimula la síntesis de glucógeno en los músculos esqueléticos mediante la desfosforilación y así activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de reposo, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa mediante desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en los músculos de pacientes diabéticos de Tipo II (Nikoulina et al., Diabetes, Febrero de 2.000; 49 (2): 263-71). La inhibición de la GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa por su conversión en glucógeno. La inhibición de la GSK3 puede ser, hbox{por lo tanto, de importancia terapéutica en el tratamiento de la diabetes de Tipo I y Tipo II y neuropatía diabética.}

Caída del cabello

La GSK3 fosforila y degrada la ß-catenina. La ß-catenina es un efectuador de la ruta para la síntesis de la queratonina. La estabilización de la ß-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo de cabello. Los ratones que expresan una ß-catenina estabilizada por mutación de sitios fosforilados por GSK3 experimentan un proceso que se parece a la morfogénesis de nuevo cabello. (Gat et al., Cell, 25 de Nov. de 1.998; 95 (5):605-14)). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papila dérmica, normalmente establecidos sólo en la embriogénesis. Así, la inhibición de la GSK3 puede ofrecer tratamiento para la calvicie.

Anticonceptivos orales

Vijajaraghavan et al. (Biol. Reprod. 2000 Jun; 62 (6):1647-54) publicaron que la GSK3 es alta en espermatozoides móviles frente a inmóviles. La inmunocitoquímica puso de manifiesto que la GSK3 está presente en el flagelo y la parte anterior de la cabeza del espermatozoide. Estos datos sugieren que la GSK3 podría ser un elemento clave subyacente en el inicio de la movilidad en el epidídimo y la regulación de la función de espermatozoides maduros. Los inhibidores de la GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos para hombres.

El documento WO 01/068612 se refiere a compuestos de pirazina sustituidos con arilo que están indicados para actuar como bloqueadores de los canales de sodio, y como tales son útiles en el tratamiento de la mejora de enfermedades neurodegenerativas incluida la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson, así como la neuropatía diabética.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un efecto inhibidor selectivo en la GSK3, así como que...

1. Un compuesto que tiene la fórmula I

en la que:

Z es N;

Y es CONR⁵;

X es N;

P es fenilo;

Q es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;

R es alquilC_1-6NR¹⁰R¹¹;

m es 0;

n es 0;

R⁵ es hidrógeno;

R¹⁰ es hidrógeno, alquilC_0-6cicloalquiloC_3-6, alquilC_0-6arilo o alquilC_0-6heteroarilo;

R¹¹ es alquilC_0-6cicloalquiloC_3-6;

como una base libre o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que alquiloC_1-6 en alquilC_1-6NR¹⁰R¹¹ representa propilo; R¹⁰ y R¹¹ representa ciclobutilo; y Q representa piridina.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, que es: hidrocloruro de 3-Amino-6-{4-[3-(diciclobutilamino)propil]fenil}-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida;

como una base libre o una sal, solvato o sal de solvato alternativa farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una formulación farmacéutica que comprende como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

5. La formulación farmacéutica según la reivindicación 4, para su uso en la prevención y/o tratamiento de dolencias asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3.

6. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en terapia.

7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de dolencias asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar la demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de Parkinson y demencia de Guam, demencia asociada a VIH, enfermedades con patologías del ovillo neurofibrilar asociadas y demencia pugilística.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo posencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, trastorno bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, caída del cabello y medicación anticonceptiva.

11. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de estados predemenciales, deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria asociado con la edad, declive cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo de tipo no demencia, declive cognitivo leve, declive neurocognitivo leve, olvido de la edad avanzada, deterioro de la memoria y deterioro cognitivo, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y alopecia androgénica y diabetes Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y trastornos relacionados con la diabetes.