Compuesto con la fórmula (I) siguiente:

en la que:

- n representa 1 o 2,

- A1, A2 y A3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilolineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,

- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4átomos de carbono, y

- Y es -OH, ≥O o -SH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su utilización en la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas.

Compuestos para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas

La presente invención se refiere a un compuesto para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas.

Las neuropatías periféricas, también conocidas con el nombre de neuritis periféricas, engloban al grupo de enfermedades de los nervios periféricos. Se distingue entre neuropatías periféricas asimétricas, que incluyen las mononeuropatías únicas o múltiples, y las neuropatías periféricas simétricas o polineuropatías.

Tal y como se recuerda en el resumen de las recomendaciones profesionales sobre el diagnóstico de neuropatías periféricas, emitido por la Haute Autorité de Santé (HAS, Francia) en mayo de 2007, las neuropatías periféricas se pueden identificar por:

- Síntomas sensoriales: parestesia, disestesia, hipostesia, dolor, trastornos del equilibrio, síntomas subjetivos distales;

- Síntomas motores: debilidad, en particular de las caras anterolaterales de las piernas, una debilidad proximal o

difusa, calambres musculares en reposo o fasciculaciones, o 20

- Síntomas neurovegetativos: malestar ortostático o postprandial, problemas de sudoración, trastornos urinarios, disfunción eréctil y problemas de eyaculación, diarrea motora, sensación de plenitud gástrica, síntomas tróficos, aparición de hiperqueratosis después de una ulceración indolora en los puntos de apoyo de la planta del pie.

En niños, las circunstancias de revelación pueden ser particulares: problemas en la escritura, hipotonía arrefléxica (infantil) , retraso en el desarrollo motriz y pies planos vagos (en menores de 4 años) .

En general, el cuadro de una neuropatía periférica es sensomotriz y simétrico.

Las etiologías más frecuentes de las neuropatías periféricas incluyen, principalmente, diabetes en tratamiento, un consumo regular y excesivo de alcohol, así como una insuficiencia renal crónica. Asimismo se puede tratar de neuropatías infecciosas (principalmente debido a herpes) , neuropatías inducidas por radiación, neuropatías asociadas a procesos inflamatorios, neuropatías resultantes de lesiones post-traumáticas o post-quirúrgicas (por ejemplo, post-ciática) , neuropatías asociadas a posibles antecedentes familiares de neuropatía, y neuropatías

asociadas a ciertos medicamentos, principalmente de las siguientes clases: agentes antimitóticos, antibióticos, antivirales, anti-arrítmicos, antirreumáticos, inmunosupresores, antipsicóticos, antiepilépticos, agentes contra la lepra

o la tuberculosis.

En lo que respecta más particularmente a las neuropatías periféricas inducidas por ciertos medicamentos, esto

ocurre principalmente durante quimioterapia contra el cáncer. En efecto, numerosos medicamentos, principalmente con actividad citostática o antimitótica, utilizados en estas terapias inducen una neuropatía periférica que en general se manifiestan por síntomas sensoriales.

Así, el cisplatino, utilizado en el tratamiento de diferentes cánceres, tiene como efecto secundario más importante

45 inducir la aparición de neuropatías periféricas sensoriales, en particular la pérdida de sensibilidad de las extremidades distales asociadas a una degeneración axónica de las neuronas sensoriales (Thompson y col. (1984) Cancer 54: 1269 – 1275) .

La respuesta principal consiste en disminuir las dosis administradas de estos medicamentos o bien interrumpir el 50 tratamiento, disminuyendo por tanto su eficacia terapéutica.

Es por lo tanto necesario disponer de compuestos neuroprotectores susceptibles de prevenir o tratar las neuropatías periféricas, particularmente aquellas asociadas a la toma de medicamentos.

55 A este respecto, el factor de crecimiento nervioso (NGF) es el compuesto destinado al tratamiento de neuropatías periféricas sobre el que hay disponibles más datos. También se ha demostrado in vitro que el NGF contrarrestaba la reducción del crecimiento, asociado al cisplatino, de neuritas de los ganglios raquídeos dorsales de ratas (Konings y col. (1994) Brain Res. 640: 195 – 204) , y que el NGF in vivo en ratones promueve la curación de una neuropatía periférica inducida por cisplatino (Aloe y col. (2000) Auton Neurosci. 86: 84 – 93) . Sin embargo, los diferentes ensayos clínicos realizados en seres humanos con el NGF no han sido concluyentes, principalmente debido a los efectos secundarios asociados a su utilización, lo que ha llevado a considerar modos de administración por transferencia de genes (Chattopadhyay y col. (2004) Brain 127: 929 – 939) , cuyas dificultades de aplicación son bien conocidas.

Por tanto, aún falta encontrar un compuesto alternativo al NGF para el tratamiento de neuropatías periféricas que se pueda administrar fácilmente en seres humanos.

El estiripentol (Diacomit) , o 4, 4-dimetil-1-[ (3, 4-metilendioxi) -fenil]-1-penten-3-ol, es un antiepiléptico indicado en

epilepsia mioclónica infantil grave, además de su combinación con valproato de sodio y clobazam, cuando es insuficiente para controlar las convulsiones (Chiron y col. (2000) Lancet 356: 1638 – 1642) .

Entre sus efectos principales, el estiripentol inhibe la recaptación de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y es por tanto un inhibidor de diversas isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2 y CYP3A4 (Tran y col. (1997) Clin. Pharmacol. Ther. 62: 490 – 504) .

Resumen de la invención

La presente invención se deriva del descubrimiento inesperado por parte de los inventores de que el estiripentol presentaba un efecto neutro protector equivalente al del NGF en un modelo in vitro de neuropatía periférica.

Así, la presente invención se refiere a un compuesto con la fórmula (I) siguiente, 25

en la que: 30 - n representa 1 o 2,

- A1, A2 y A3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,

- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, y

- Y representa -OH, =O o -SH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas.

La presente invención también se refiere a la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas en un individuo, en la que al individuo se le administra una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización particular del compuesto, o de la prevención o del tratamiento, como se ha definido anteriormente, el compuesto con la fórmula (I) , o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas y/o con al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional como se define en las reivindicaciones.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende como principio activo, al menos un compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas y/o al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional como se define en las reivindicaciones, opcionalmente asociado a un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a productos que contienen:

- al menos un compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, y 25

- al menos un compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas, y/o

- al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional,

como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o secuencial en el tiempo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto con la fórmula (I) siguiente:

en la que:

- n representa 1 o 2, 10

- A1, A2 y A3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,

- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 15 átomos de carbono, y

- Y es -OH, =O o -SH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su utilización en la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas.

2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 1,

de la fórmula (II) siguiente: 25

en la que n, A1, A2, A3 y R1 son como se definen en la reivindicación 1.

3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 1

o 2, de la fórmula (III) siguiente: 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 3, en el que la neuropatía periférica está asociada a un dolor. 5

5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la neuropatía periférica está asociada a la toma de un medicamento.

6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 5, 10 en el que el medicamento es citostático o antimitótico.

7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para una administración de una dosis unitaria de 5 mg/kg a 100 mg/kg.

8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para una administración con un régimen de dosificación de 10 mg/kg/día a 200 mg/kg/día.

9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8, en una forma adecuada para una administración por vía oral o rectal. 20

10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de polvo, bolsitas, comprimidos, cápsulas o supositorios.

11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 10, combinado con al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de neuropatías periféricas.

12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación

11, donde el compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de neuropatías periféricas se selecciona 30 del grupo constituido por el NGF, BDNF, CNTF, IGF-I, NT-3 y L-carnitina.

13. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, combinado con al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional.

14. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 13, en el que el compuesto citostático o antimitótico adicional se selecciona del grupo constituido por cisplatino, satraplatino, carboplatino, oxaliplatino, vincristina, vinblastina, doxorrubicina, y los taxoides.

15. Composición farmacéutica, que comprende como principios activos al menos un compuesto con la

fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 12 y/o al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 13 o 14, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

45 16. Productos que contienen:

- al menos un compuesto con la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

- al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 11 o 12, y/o

- al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 13 o 14, como producto de combinación para

una utilización simultánea, separada o secuencial en el tiempo para la prevención o el tratamiento de neuropatías 5 periféricas.