Componente de la fórmula general I, realizándose que n es un número entero de 7 a 35,

cada uno de los E es, independientemente unos de otros, un átomo de H, un radical fenilo sustituido o sin sustituir, un heterociclo sustituido o sin sustituir, una nucleobase sustituida eventualmente con grupos protectores, o un agente intercalador de ADN, cada uno de los R1 es, independientemente unos de otros, un átomo de H o una cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, o un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo, heterocíclico o alicíclico eventualmente sustituido, que tiene hasta 20 átomos de C, estando sustituido por lo menos uno de los radicales alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclico eventualmente sustituidos, que tienen hasta 20 átomos de C, con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos, K es un grupo de la fórmula -NR2R3, -N+R2R3R4, -NR2(CO)R3 o -NR2(CS)R3, siendo los R2, R3 y R4, independientemente unos de otros, un átomo de H, un radical alquilo, un grupo protector de amino, un ligando reportero, un marcador de fluorescencia, un agente intercalador, un compuesto quelador, un aminoácido, un péptido, una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, un esteroide, un ácido graso, un oligonucleótido, un punto cuántico, un agente extintor de FRET o un polímero soluble o insoluble en agua, pudiendo estar eventualmente sustituido cada uno de los radicales precedentes, L es un grupo de la fórmula -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CS)R6, -OR7 o -SR7, siendo los R5 y R6, independientemente unos de otros, un radical alquilo, un ligando reportero, un marcador de fluorescencia, un agente intercalador, un compuesto quelador, un aminoácido, una amida de un aminoácido, un péptido, una amida de un péptido, una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, un esteroide, un ácido graso, un oligonucleótido, un punto cuántico, un extintor de FRET o un polímero soluble o insoluble en agua, pudiendo estar eventualmente sustituido cada uno de los radicales antes mencionados, y siendo R7 un átomo de H, un radical alquilo, un ligando reportero, un marcador de fluorescencia, un agente intercalador, un compuesto quelador, un aminoácido, una amida de un aminoácido, un péptido, una amida de un péptido, una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, un esteroide, un ácido graso, un oligonucleótido, un punto cuántico, un extintor de FRET o un polímero soluble o insoluble en agua, pudiendo estar eventualmente sustituido cada uno de los radicales precedentes, teniendo el compuesto de la fórmula I por lo menos 2 centros asimétricos, y teniendo por lo menos un 70 % de los centros asimétricos, que contienen radicales con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos, la configuración R o la configuración S, cuando en el compuesto de la fórmula general I están presentes de 2 a 36 centros asimétricos y de 1 a 36 radicales R1 eventualmente sustituidos con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos

5 El presente invento se refiere a nuevos compuestos, que contienen unidades de PNA sustituidas con funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos, y que tienen por lo menos dos centros quirales.

Después de la primera infección de una célula anfitriona con un virus de la IH (inmunodeficiencia humana), los conocidos compuestos antivíricos (p.ej. el indinavir) muestran un efecto solamente sobre la primera generación filial vírica inmediata, al interrumpir ellos el ciclo de replicación. Esto conduce a una disminución medible del número de los virus en comparación con células anfitrionas no tratadas. No obstante, esta reducción del número de virus no se realiza en un 100 %. Si se aíslan los virus sobrevivientes, entonces ellos siguen estando en situación de infectar a unas células anfitrionas que no habían sido infectadas previamente, y de pasar por un ciclo completo de replicación. Los PNAs (acrónimo de peptide nucleic acids = ácidos nucleicos peptídicos) son unos compuestos sintéticos análogos a ADN/ARN con un armazón de N-(2-aminoetil)-glicina (NB = nucleobase, n = 0-50; R1, K, L = sustituyentes). Ellos se preparan mediante unión de enlaces peptídicos entre eslabones de N-acetil-N-(2-aminoetil)glicina (monómeros de PNA). Cada uno de estos eslabones de N-acetil-N-(2-aminoetil)glicina individualmente

**(Ver fórmula)**

Los PNAs son resistentes frente a una disociación hidrolítica (enzimática) en condiciones fisiológicas. Es conocido el hecho de que los PNAs reconocen a unas secuencias complementarias de ácidos nucleicos (de ADN o ARN) de un modo específico para las secuencias, y que se pueden fijar a éstos con una afinidad más alta que sus modelos naturales (M. Egholm, O. Buchardt, L. Christensen, C. Behrens, S.M. Freier, D.A. Driver, R.H. Berg, S.K. Kim, B. Norden, P.E. Nielsen, Nature, 1993, 365, 566-568. B. Hyrup, P.E. Nielsen, Bioorg. Med. Chem., 1996, 4, 5-23).

Los PNAs se emplean, por ejemplo, como oligómeros antisentido. En este caso, mediante una hibridación de un oligómero antisentido con el ARNm que es específico para una proteína, se inhibe la expresión de la proteína en el plano de la traducción. A causa de estas propiedades, los PNAs son unos compuestos adecuados para su utilización p.ej. como agentes de diagnóstico.

Las moléculas de PNA conocidas tienen la desventaja de que ellas, comparadas con las de ADN, son difícilmente solubles en agua. Además, el paso a través de la membrana celular constituye un problema general para los PNAs, con lo que la asimilación en células solamente tiene lugar de un modo extremadamente lento.

35 A partir del documento de patente de los EE.UU. US 5719262 se conocen unos PNAs, en los que, por medio de unas funciones de amina situadas junto al radical R1, se podía aumentar la solubilidad en agua. Sin embargo, también los PNAs modificados de tal manera siguen poseyendo una mala capacidad de acceso a las células. De esta manera, está fuertemente restringida la utilización de los PNAs como sustancias activas antisentido en

40 organismos vivos.

A partir del documento de patente europea EP 1157031 se conocen unos oligómeros que tienen una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos. Los oligómeros modificados de tal manera tienen una mejor capacidad de acceso a las células en comparación con los PNAs que no contienen estos sustituyentes.

45 No obstante, una buena capacidad de acceso a las células de los oligómeros antisentido a solas no es suficiente para conseguir un fuerte efecto de la represión de la expresión génica en sistemas biológicos.

La misión del presente invento es, por lo tanto, poner a disposición unos compuestos, que estén en situación no

50 solamente de disminuir el número de los virus de la primera generación filial, sino que además de esto tengan un reforzado efecto reductor sobre el número de los virus de la segunda generación filial, así como sus aplicaciones. De esta manera, se obtiene una clase de sustancias, que están en situación de mostrar una actividad a lo largo de dos generaciones de virus.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante unos compuestos de la fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

en la que

n es un número entero de 7 a 35, de manera preferida de 9 a 28, de la manera más grandemente preferida de 13 a

20.

Los E son, independientemente unos de otros, un átomo de H, un radical fenilo sustituido o sin sustituir, un heterociclo sustituido o sin sustituir, una nucleobase sustituida eventualmente con grupos protectores, p.ej. una nucleobase que se presenta en la naturaleza o que no se presenta en la naturaleza, o un agente intercalador de ADN.

De manera preferida, cada uno de los E es, independientemente unos de otros, un radical adeninilo, citosinilo, pseudoisocitosinilo, guaninilo, timinilo, uracililo o fenilo.

Cada uno de los radicales R1 es, independientemente unos de otros, un átomo de H o un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclico eventualmente sustituido, con hasta 20 átomos de C, realizándose que por lo menos un radical R1 no es un átomo de H y ésta sustituido con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos.

Cuando el radical R1 no está sustituido con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos, él puede tener p.ej. también, independientemente unos de otros, una o varias cadenas laterales de un aminoácido natural o no natural, de manera preferida un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo, heterocíclico o alicíclico eventualmente sustituido, con hasta 20 átomos de C.

De manera preferida, cada uno de los radicales R1 comprende, independientemente unos de otros, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C.

Cada uno de los radicales R1, independientemente unos de otros, puede estar ramificado o sin ramificar.

La expresión "eventualmente sustituido" se refiere a unos grupos, en los que uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos -COOH, COOR8, -CSOH, CSOR8, -COSH, COSR8, -CONH2, -CONHR8, -COR10R11, -OH, -OR8, =O, -SH, -SR8, =S, -NH2, =NH, -NHR9, -NR10R11, -NR12NOH, -NOR13, NO2, o por funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos. Esta expresión se refiere además a unos grupos, que están sustituidos con grupos alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2C6, heteroalquilo de C1-C6,, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C2-C9, arilo de C6-C10, heteroarilo de C5-C9,

R10 R11 R12R13

aralquilo de C7-C12 o heteroaralquilo de C2-C11, sin sustituir, siendo los R8, R9, , , y , independientemente unos de otros, radicales alquilo de C1-C6.

Las funciones de ésteres de ácidos fosfónicos pueden tener, por ejemplo, la fórmula -P(=O)(OV)2 o -P(=O)(OV)(OH). En este caso, cada uno de los V puede significar, independientemente unos de otros, un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclico sin sustituir, con hasta 20 átomos de C, de manera más grandemente preferida con hasta 7 átomos de C, y de la manera más grandemente preferida puede ser un radical metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo.

En el caso de los compuestos conformes al invento, las funciones de ácidos fosfónicos pueden tener por ejemplo la fórmula -P(=O)(OH)2.

De la manera más grandemente preferida, cada uno de los radicales R1 se escoge, independientemente unos de otros, entre un grupo de la fórmula alquilo de (C1-C10)-[P(=O)(O-V)2], siendo cada uno de los V, independientemente unos de otros, un átomo de H, o un radical metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo.

K es un grupo de la fórmula -NR2R3, -NR2R3R4, -NR2(CO)R3 o -NR2(CS)R3, siendo los R2, R3 y R4, independientemente unos de otros, un átomo de H, un radical alquilo, un grupo protector de amino, un ligando reportero, un marcador de fluorescencia, un agente intercalador, un compuesto quelador, un aminoácido, un péptido, una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, un esteroide, un ácido graso, un oligonucleótido, un punto cuántico, un agente extintor de FRET (acrónimo de Fluoreszenz Resonanz Energie Transfer = un agente extintor de la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) o un polímero soluble o insoluble en agua, pudiendo estar eventualmente sustituido... [Seguir leyendo]

1. Componente de la fórmula general I,

**(Ver fórmula)**

realizándose que

5 n es un número entero de 7 a 35,

cada uno de los E es, independientemente unos de otros, un átomo de H, un radical fenilo sustituido o sin sustituir, un heterociclo sustituido o sin sustituir, una nucleobase sustituida eventualmente con grupos protectores, o un agente intercalador de ADN,

10 cada uno de los R1 es, independientemente unos de otros, un átomo de H o una cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, o un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo, heterocíclico o alicíclico eventualmente sustituido, que tiene hasta 20 átomos de C, estando sustituido por lo menos uno de los radicales alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclico eventualmente sustituidos, que tienen hasta 20 átomos de C, con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos,

K es un grupo de la fórmula -NR2R3, -NR2R3R4, -NR2(CO)R3 o -NR2(CS)R3, siendo los R2, R3 y R4, independientemente unos de otros, un átomo de H, un radical alquilo, un grupo protector de amino, un ligando reportero, un marcador de fluorescencia, un agente intercalador, un compuesto quelador, un aminoácido, un péptido, una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, un esteroide, un ácido graso, un oligonucleótido, un punto cuántico, un agente extintor de FRET o un polímero soluble o insoluble en agua, pudiendo estar eventualmente sustituido cada uno de los radicales precedentes,

L es un grupo de la fórmula -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CS)R6, -OR7 o -SR7, siendo los R5 y R6, independientemente unos de otros, un radical alquilo, un ligando reportero, un marcador de fluorescencia, un agente intercalador, un compuesto quelador, un aminoácido, una amida de un aminoácido, un péptido, una amida de un péptido, una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, un esteroide, un ácido graso, un oligonucleótido, un punto cuántico, un extintor de FRET o un polímero soluble o insoluble en agua, pudiendo estar eventualmente sustituido cada uno de los radicales antes mencionados, y siendo R7 un átomo de H, un radical alquilo, un ligando reportero, un marcador de fluorescencia, un agente intercalador, un compuesto quelador, un aminoácido, una amida de un aminoácido, un péptido, una amida de un péptido, una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, un esteroide, un ácido graso, un oligonucleótido, un punto cuántico, un extintor de FRET o un polímero soluble o insoluble en agua, pudiendo estar eventualmente sustituido cada uno de los radicales precedentes, teniendo el compuesto de la fórmula I por lo menos 2 centros asimétricos, y

teniendo por lo menos un 70 % de los centros asimétricos, que contienen radicales con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos, la configuración R o la configuración S, cuando en el compuesto de la fórmula general I están presentes de 2 a 36 centros asimétricos y de 1 a 36 radicales R1 eventualmente

40 sustituidos con una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos.

2. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, siendo uno de cada dos radicales R1 o uno de cada tres radicales R1, independientemente unos de otros, un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclico eventualmente sustituido, con hasta 20 átomos de C, y los demás radicales R1 restantes átomos de H.

45

3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, siendo dos, tres o más radicales R1 contiguos, independientemente unos de otros, radicales alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclicos, eventualmente sustituidos, con hasta 20 átomos de C, y los demás radicales R1 restantes átomos de H.

50 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo cada uno de los radicales R1, independientemente unos de otros, un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclico eventualmente sustituido, con hasta 20 átomos de C.

5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, teniendo uno o varios de los radicales R1, independientemente unos de otros, funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos.

6. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, teniendo todos los centros asimétricos la misma configuración.

7. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, teniendo todos los centros asimétricos la configuración (S).

8. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, teniendo todos los centros asimétricos la configuración (R),

9. Compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, teniendo cada uno de los R1, independientemente unos de otros, una o varias funciones de ésteres de ácidos fosfónicos o de ácidos fosfónicos, poseyendo las funciones de ésteres de ácidos fosfónicos la fórmula -P(=O)(OV)2 o -P(=O)(OV)(OH), siendo cada uno de los V, independientemente unos de otros, un radical alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo o alicíclico sin sustituir, con hasta 20 átomos de C.

10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, siendo cada uno de los V, independientemente unos de otros, un radical metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo.

11. Compuesto, que contiene por lo menos dos compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, que están unidos uno con otro a través de un engarzador, siendo el engarzador, en particular, una cadena de alquilo, un péptido, un oligonucleótido o un oligómero, que está constituido por lo menos por tres unidades de ácido 8-amino3,6-dioxa-octanoico.

12. Composición, que contiene por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores.

13. Composición farmacéutica, que contiene por lo menos un compuesto o una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, eventualmente en combinación con por lo menos un vehículo, un disolvente u otra sustancia auxiliar farmacéutica.

14. Utilización de un compuesto o de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 o de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades víricas, cánceres, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas, enfermedades del tracto gastrointestinal o enfermedades metabólicas, en particular para el tratamiento del VIH, del SIDA o de la hepatitis, o para el tratamiento de cáncer de piel, de pulmón, de hígado, de próstata, leucemia o tumores cerebrales, o para el tratamiento de asma o psoriasis, o para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,

o para el tratamiento de un cáncer de intestino, de la enfermedad de Crohn o de la obesidad, o para el tratamiento de enfermedades, que están vinculadas con un nivel aumentado de colesterol en la sangre.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Figura 5

Localización de los compuestos conformes al invento en el tracto gastrointestinal y en la vejiga natatoria en peces Medaka (día 1 después de una transferencia a un agua fresca)

Tracto gastrointestinal y vejiga natatoria del pez Medaka

Localización de los compuestos conformes al invento en el tracto gastrointestinal y en la vejiga natatoria en peces Medaka (día 2 después de una transferencia a un agua fresca)

Localización de los compuestos conformes al invento en el tracto gastrointestinal y en la vejiga natatoria en peces Medaka (día 5 después de una transferencia a un agua fresca)