Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

R1 es hidrógeno, halo, hidroxi o alquilo C1-4;

R2 es alquilo C3-4, o cicloalquilo C3-6;

a es 0 o 1;

Z es un resto de la fórmula

(a):

en la que:

b es 1,2 o 3;

d es 0 o 1;

X es carbono y Q se selecciona de -A-, -A(CH2)2N(R4)-, y -S(O)2(CH2)2N(R4)-;

o X es nitrógeno y Q se selecciona de -S(O)2CH2C(O)-, -SCH2C(O)-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-,-A(CH2)2-, y

G es W y c es 0, en la que W se selecciona de -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)OR12}-, -N{C(O)NR13R14}-, -N{S(O)2NR13R14}-, -N{R16}-, -S(O)2-, -O-, y -S-; con la condición de que cuando G es W, c es 0 y b es 1, X es carbono; o G es carbono, c es 1 e Y es un resto de fórmula (b):

en la que:

e es 0 o 1;

W' se selecciona de -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)OR12, -N(R8)C(O)NR13R14, -N(R8)S(O)2NR13R14, -C(O)NR13R14, -OC(O)NR13R14, -C(O)OR12, -OR15, y -N(R8)R16; con la condición de que cuando X es nitrógeno, e es 0 y W' está unido a un carbono unido a X, W' es -C(O)NR13R14 o -C(O)OR12;

A se selecciona de -S(O)2CH2C(O)N(R3)-, -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2alquilo C1-3}-, -N{S(O)2NR6aR6b}-, -S(O)2N(R7a)-, y -OC(O)N(R7b)-;

R3 y R4 son independientemente alquilo C1-4;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C4-6 o pirimidin-4-ilo;

R6a y R6b son independientemente hidrógeno, cicloalquilo C5-6 o alquilo C1-4, en la que alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3 o ciano;

R7a y R7b son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/007284.

Solicitante: Theravance Biopharma R&D IP, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MARQUESS, DANIEL, CHOI, SEOK-KI, FATHEREE, PAUL, R., GENDRON,ROLAND, JIANG,LAN, LONG,DANIEL, GOLDBLUM,ADAM, TURNER,DEREK,S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P1/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4709 (Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/541 (Tiazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5355 (Oxazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D451/04 (con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4

Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de quinolinona-carboxamida que son útiles como agonistas del receptor 5-HT4. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a compuestos para usar en terapia, por ejemplo para tratar afecciones médicas mediadas por la actividad del receptor 5-HT4 y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.

Estado de la técnica La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que se encuentra ampliamente distribuido por todo el organismo, tanto en el sistema nervioso central como en los sistemas periféricos. Se han identificado por lo menos siete subtipos de receptores de la serotonina y la interacción de la serotonina con dichos distintos receptores se relaciona con una amplia variedad de funciones fisiológicas. Por tanto, ha existido un interés sustancial en desarrollar agentes terapéuticos dirigidos a subtipos específicos del receptor 5-HT. Por ejemplo, el documento se refiere a derivados de ácido quinolina carboxílico que tiene un efecto estimulante de los receptores serotoninérgicos.

En particular, la caracterización de los receptores 5-HT4 y la identificación de agentes farmacéuticos que interaccionan con los mismos ha constituido el centro de interés de la actividad reciente significativa. (Véase, por ejemplo, la revisión de Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344.) Por ejemplo, los agonistas de los receptores 5-HT4 son útiles en el tratamiento de trastornos que implican una disminución en la motilidad del tracto gastrointestinal. Dichos trastornos comprenden el síndrome intestinal irritable (SII) , el estreñimiento crónico, la dispepsia funcional, el vaciado gástrico retardado, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) , la gastroparesia, el íleon postoperatorio, la seudoobstrucción intestinal y el tránsito retardado provocado por fármacos. Además, se ha propuesto que algunos compuestos agonistas del receptor 5-HT4 se pueden usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que comprenden trastornos cognitivos, trastornos conductuales, trastornos del estado de ánimo y trastornos del control de la función neurovegetativa.

A pesar de la gran utilidad potencial de los agentes farmacéuticos que modulan la actividad del receptor 5-HT4, actualmente en la clínica se están usando pocos compuestos agonistas del receptor 5-HT4. Un agente, la cisaprida, que se ha usado ampliamente en el tratamiento de trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal se retiró del mercado debido a supuestos efectos secundarios cardíacos. Se han suspendido las últimas etapas de los ensayos clínicos de otro agente, la prucaloprida.

Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos agonistas del receptor 5-HT4 que alcancen los efectos deseados con unos efectos secundarios mínimos. Los agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, una selectividad, potencia, propiedades farmacocinéticas y/o duración de la acción mejoradas Sumario de la invención La invención proporciona nuevos compuestos que presentan actividad agonista del receptor 5-HT4. Entre otras propiedades, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención constituyen unos agonistas del receptor 5-HT4 potentes y selectivos.

De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) :

en la que R1 es hidrógeno, halo, hidroxi o alquilo C1-4; R2 es alquilo C3-4, o cicloalquilo C3-6; a es 0 o 1; Z es un resto de la fórmula (a) :

en la que:

b es 1, 2 o 3; d es 0 o 1; X es carbono y Q se selecciona de -A-, -A (CH2) 2N (R4) -, y -S (O) 2 (CH2) 2N (R4) -;

o X es nitrógeno y Q se selecciona de -S (O) 2CH2C (O) -, -SCH2C (O) -, -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2 (CH2) 2-, -A (CH2) 2-,

y

G es W y c es 0, en la que W se selecciona de -N{C (O) R9}-, -N{S (O) 2R10}-, -N{C (O) OR12}-, -N{C (O) NR13R14}-, -N{S (O) 2NR13R14}-, -N{R16}-, -S (O) 2-, -O-, y -S-; con la condición de que cuando G es W, c es 0, y b es 1, X es carbono;

o G es carbono, c es 1 e Y es un resto de fórmula (b) :

en la que:

e es 0 o 1; W' se selecciona de -N (R8) C (O) R9, -N (R8) S (O) 2R10, -S (R11) (O) 2, -N (R8) C (O) OR12, -N (R8) C (O) NR13R14, -N (R8) S (O) 2NR13R14, -C (O) NR13R14, -OC (O) NR13R14, -C (O) OR12, -OR15, y -N (R8) R16; Con la condición de que cuando X es nitrógeno, e es 0, y W' está unido a un átomo de carbono unido a X, W' es

-C (O) NR13R14 o -C (O) OR12; A se selecciona de -S (O) 2CH2C (O) N (R3) -, -N{C (O) R5}-, -N{C (O) NR6aR6b}-, -N{S (O) 2alquilo C1-3}-, -N{S (O) 2NR6aR6b}-, -S (O) 2N (R7a) -, y -OC (O) N (R7b) -; R3 y R4 son independientemente alquilo C1-4; R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C4-6 o pirimidin-4-ilo;

R6a y R6b son independientemente hidrógeno, cicloalquilo C5-6 o alquilo C1-4, en la que alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3 o ciano; R7a y R7b son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R9 es hidrógeno, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C1-4;

R10 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con S (O) 2alquilo C1-3 o con de 1 a 3 halo; R11 es -NR13R14 o alquilo C1-4; R12 es alquilo C1-4; R13, R14 y R15 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; R16 es - (CH2) r-R17, en el que r es 0, 1, 2 o 3;

R17

es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, -C (O) NR13R14, -CF3, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo, -N (R8) C (O) OR12, -OC (O) NR13R14, -N (R8) S (O) 2CH3, -S (O) 2NR13R14. o 2-oxoimidazolidin-1-ilo, en el que el alcoxi C1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que cuando r es 0, R17 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y piridinilo; y cuando r es 1, R17 es hidrógeno o R17 forma un enlace carbono-carbono con el - (CH2) r-átomo de carbono;

R18 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi;

o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención encuentran utilidad en un procedimiento de tratamiento de un trastorno o

enfermedad asociado a la actividad del receptor 5-HT4, por ejemplo un trastorno que implica la disminución de la motilidad del tracto gastrointestinal, comprendiendo el procedimiento la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

Además, las composiciones de la invención encuentran utilidad en un procedimiento para tratar un trastorno o enfermedad asociado a la actividad del receptor 5-HT4 en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención.

Los compuestos de la invención también se pueden usar asimismo como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas o muestras biológicas, o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. De acuerdo con lo anterior, en otro de sus aspectos del procedimiento, la invención proporciona un procedimiento in vitro de utilización de un compuesto de fórmula (I) , o de una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra biológica para descubrir nuevos agonistas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es hidrógeno, halo, hidroxi o alquilo C1-4; R2 es alquilo C3-4, o cicloalquilo C3-6; a es 0 o 1; Z es un resto de la fórmula (a) :

en la que:

b es 1, 2 o 3;

d es 0 o 1;

X es carbono y Q se selecciona de -A-, -A (CH2) 2N (R4) -, y -S (O) 2 (CH2) 2N (R4) -;

o X es nitrógeno y Q se selecciona de -S (O) 2CH 2C (O) -, -SCH2C (O) -, -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2 (CH2) 2-, -A (CH2) 2-,

y

G es W y c es 0, en la que W se selecciona de -N{C (O) R9}-, -N{S (O) 2R10}-, -N{C (O) OR12}-, -N{C (O) NR13R14}-, -N{S (O) 2NR13R14}-, -N{R16}-, -S (O) 2-, -O-, y -S-; con la condición de que cuando G es W, c es 0 y b es 1, X es carbono; 20 o G es carbono, c es 1 e Y es un resto de fórmula (b) :

en la que:

e es 0 o 1; W' se selecciona de -N (R8) C (O) R9, -N (R8) S (O) 2R10, -S (R11) (O) 2, -N (R8) C (O) OR12, -N (R8) C (O) NR13R14,

-N (R8) S (O) 2NR13R14, -C (O) NR13R14, -OC (O) NR13R14, -C (O) OR12, -OR15, y -N (R8) R16; con la condición de que cuando X es nitrógeno, e es 0 y W’ está unido a un carbono unido a X, W’ es -C (O) NR13R14 o -C (O) OR12; A se selecciona de -S (O) 2CH2C (O) N (R3) -, -N{C (O) R5}-, -N{C (O) NR6aR6b}-, -N{S (O) 2alquilo C1-3}-, -N{S (O) 2NR6aR6b}-, -S (O) 2N (R7a) -, y -OC (O) N (R7b) -; R3 y R4 son independientemente alquilo C1-4;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C4-6 o pirimidin-4-ilo; R6a y R6b son independientemente hidrógeno, cicloalquilo C5-6 o alquilo C1-4, en la que alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3 o ciano; R7a y R7b son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R9 es hidrógeno, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C1-4; R10 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con S (O) 2alquilo C1-3 o con de 1 a 3 halo; R11 es -NR13R14 o alquilo C1-4;

R12 es alquilo C1-4; R13, R14 y R15 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; R16 es - (CH2) r-R17, en el que r es 0, 1, 2 o 3;

R17

es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, -C (O) NR13R14, -CF3, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo, -N (R8) C (O) OR12, -OC (O) NR13R14, -N (R8) S (O) 2CH3, -S (O) 2NR13R14, o 2-oxoimidazolidin-1-ilo, en el

que el alcoxi C1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que cuando r es 0, R17 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y piridinilo; y cuando r es 1, R17 es hidrógeno o R17 forma un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono- (CH2) r-;

R18

es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi; o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno o halo, R2 es alquilo C3-4 y d es 0.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:

X es carbono y Q es -A-;

o X es nitrógeno y Q se selecciona de -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2 (CH2) 2-y -A (CH2) 2-. 20

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

X es carbono y Q se selecciona de -N{C (O) R5}-, -N{C (O) NR6aR6b}-, -N{S (O) 2alquilo C1-3}-, y -S (O) 2N (R7a) -; o X es nitrógeno y Q se selecciona de -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2 (CH2) 2-, -S (O) 2N (R7a) (CH2) 2-, -N{C (O) R5} (CH2) 2-, y -N{S (O) 2alquilo C1-3} (CH2) 2-.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

G es W y c es 0, en el que W se selecciona de -N{C (O) R9}-, -N{S (O) 2R10}-, -N{C (O) NR13R14}-, -N{R16}-, y -S (O) 2-;

o G es carbono, c es 1, e Y es un resto de fórmula (b) , en el que W' se selecciona de -N (R8) C (O) R9, -N (R8) S (O) 2R10, -S (R11) (O) 2, -N (R8) C (O) NR13R14, -OR15, y -N (R8) R16.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que G es W y c es 0.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 es hidrógeno halo, o alquilo C1-4;

R2 es alquilo C3-4 o cicloalquilo C3-6; a es 0 o 1; Z es un resto de la fórmula (c) :

en la que:

X es carbono y Q es -A-;

o X es nitrógeno y Q se selecciona de -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2 (CH2) 2-y -A (CH2) 2-; b es 1, X es carbono, y W es -S (O) 2-;

o b es 2, X es carbono o nitrógeno, y W se selecciona de --S (O) 2-, -N{C (O) R9}-, -N{S (O) 2R10}-, -N{C (O) N13R14}-, y

-N{R16}-; o Z es un resto de fórmula (d) :

en la que:

Q se selecciona de -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2 (CH2) 2-y -A (CH2) 2-; W 'se selecciona de -N (R8) C (O) R9, -N (R8) S (O) 2R10, -S (R11) (O) 2, -N (R8) C (O) NR13R14, -OR15, y -N (R8) R16; con la condición de que cuando W ' está unido a un átomo de carbono unido al átomo de nitrógeno del anillo, que W' es -C (O) NR13R14; y b es 1 o 2; A se selecciona de -S (O) 2CH2C (O) N (R3) -, -N{C (O) R5}-, -N{C (O) NR6aR6b}-, -N{S (O) 2alquilo C1-3}-, -N{S (O) 2NR6aR6b}-, -S (O) 2N (R7a) -, y -OC (O) N (R7b) -; R3 es alquilo C1-4; R5 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; R6a y R6b son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; R7a y R7b son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; R8 es hidrógeno, metilo o etilo; R9 es tetrahidrofuranilo, metilo o etilo; R10 es metilo o etilo; R11 es metilo o etilo; R13 y R14 son, de forma independiente, hidrógeno, metilo o etilo; R15 es hidrógeno o metilo;

R16

es - (CH2) r-R17, en el que r es 0, 1, o 2; y R17 se selecciona de hidroxi, ciano, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3; con la condición de que cuando r es 0, R17 se selecciona de alquilo C1-3; y cuando r es 1, R17 es ciano o alquilo C1-3; o una sal

o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es un resto de fórmula (c) , en la que X es nitrógeno, Q se selecciona de -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2 (CH2) 2-, -S (O) 2N (R7a) (CH2) 2-, -N{C (O) alcoxi C1-3} (CH2) 2-y -N{S (O) 2alquilo C1-3} (CH2) 2-.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es un resto de fórmula (c) , en la que X es carbono y Q se selecciona de -N{C (O) alcoxi C1-3}-, -N{C (O) NR6aR6b}-, -N{S (O) 2alquilo C1-3}-, y -S (O) 2N (R7a) -.

10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es un resto de fórmula (d) , en la que Q se selecciona de -OC (O) -y -S (O) 2-.

11. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto se selecciona de:

{ (1S, 3R, 5R) -8-[-3- (4-metanosulfonilpiperazina-1-sulfonil) propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amidadel ácido 1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8-[-3- (3-dimetilaminopirrolidina-1-sulfonil) propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{3-[4- (2-hidroxietil) piperazin-1-sulfonil]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8-[-3- (4-metilpiperazina-1-sulfonil) propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-[metanosulfonil- (1-propilpiperidin-4-il) amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; [ (1S, 3R, 5R) -8- (3-{[1- (2-metoxietil) piperidin-4-il]metilsulfamoil}propil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-[metanosulfonilpiperidin-4-il) metilsulfamoil]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-4, 3-dihidroquinolina-3-carboxílico; [ (1S, 3R, 5R) -8- (3-{[1- (2-cianoetil) piperidin-4-il]metilsulfamoil}propil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-[ (1, 1-dioxotetrahidro-16-tiofen-3il) metanosulfonilamino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; (1S, 3R, 5R) -8-{2-[1- (1, 1-dioxotetrahidro-16-tiofen-3-il) -3, 3-dimetilureido]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; Éster metílico de ácido (1, 1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il) - (2-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amino] -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}etil) -carbámico; ( (1S, 3R, 5R) -8- (2-{[2- (4-dimetilcarbamoilpiperazin1il) etil]metanosulfonilamino}etil) -8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il]amida del ácido 1-isopropil-2-oxo4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico;

( (1S, 3R, 5R) -8-{2-[2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etanosulfonil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil-2-oxo4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; [ (1S, 3R, 5R) -8- (2-{2-[4- (tetrahidrofuran-2-carbonil) piperazin-1-il]etanosulfonil}etil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-2-oxo4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-[2- (4-etanosulfonilpiperazin-1-il) etanosulfonil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil-2-oxo4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico;Éster metílico de ácido (1, 1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-4-il) - (2-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amino] -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}etil) -carbámico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-[1- (1, 1-dioxotetrahidro-16-tiofen-3-il) -3-metilureido]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-4, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico;Éster metílico del ácido (2-{ ( (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) -amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il}etil) -[2- (4-metanosulfonolpiperazin-1-iletil]-carbámico;Éster metílico de ácido [2- ( (4-dimetilcarbamoilpiperazin-1-il) etil]- (2-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) a mino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-etil) -carbámico;Éster metílico de ácido [2- ( (4-acetilpiperazin-1-il) etil]- (2-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amino]-8-aza biciclo[3.2.1]oct-8-il}-etil) -carbámico;Éster metílico de ácido [2- ( (1, 1-dioxo-16-tiomorfolin-4-il) etil]- (2-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amin o]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}etil) -carbámico;Éster metílico de ácido (1, 1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il) - (3-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amino] -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil) -carbámico;Éster metílico de ácido ( (S) -1, 1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il) - (2-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) am ino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}etil) -carbámico; { (1S, 3R, 5R) 8-[3- (metIl-{2-[4- (tetrahIdrofuran-2-carbonil) piperazin-1-il]etil}sulfamoil) propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{3-[4- (tetrahidrofuran-2-carbonil) piperazin-1-sulfonil]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-1, -2-dihidroquinolina-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8-[-3- (4-acetilpiperazina-1-sulfonil) propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carboxílico;Éster 3-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propílico de ácido 4-metanosulfonil-piperazin-1-carboxílico;Éster 3-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amino]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il) propílico de ácido 4- ( (tetrahidrofuran-2-carbonil) piperazin-1-carboxílico;Éster 3-{ (1S, 3R, 5R) -3-[ (1-isopropil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3-carbonil) amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propílico de ácido 4-acetil-piperazin-1-carboxílico; yÉster 3-{ (1S, 3R, 5R) -3-