Compuestos químicos.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):

en donde:

R1 es arilo,

-CH2-arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está o 5 pcionalmente sustituido con uno a tres R5;

R2 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos R6, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno atres R7 o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; y R3 es H, alquilo C1-C6 o fenilo;o

R2 y R3 se unen junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo saturado de 4-7miembros que puede contener un átomo de N, S u O adicional y que está opcionalmente sustituido con uno a tresgrupos alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un OH, oxo, arilo o -NRaRb;

R4 es H, halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, ciano, alcoxi C1-C3, NRaRb, arilo opcionalmente sustituido con uno a tresR5 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R6;

cada R5 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, CN, alcoxi C1-C3, heteroarilo, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)NRaRb y alquilo C1-C3 opcionalmentesustituido con -NRaRb;

cada R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en OH, -NRaRb, -NRbC(O)Ra 1,1-ciclopropandicarboxamida, heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con -S(O)2NH2;cada R7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en OH, alcoxi C1-C3, -NRaRb y alquilo C1-C3opcionalmente sustituido con -NRaRb;

cada Ra está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo y alquilo C1-C3opcionalmente sustituido con un -NH2 o NHCH3; y

cada Rb es independientemente H o alquilo C1-C6; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos químicos La presente invención se refiere a derivados de pirido[4, 3-d]pirimidin-5- (6H) -ona que son inhibidores de la actividad de la serina / treonina quinasa, PDK1. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención La activación de la vía de fosfoinositida-3-quinasa (PI-3K) constituye uno de los mecanismos más importantes que regulan importantes funciones celulares, tales como la expresión génica, progresión del ciclo celular, crecimiento y diferenciación celular (Dygas and Baranska, Acta Biochim. Pol. 48:541-549 (2001) ) . La modificación de AKT y otras quinasas corriente abajo PI-3K en el citosol está mediada por quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida (PDK1) , una serina / treonina quinasa originalmente identificada como una quinasa crítica para fosforilación y activación del bucle de activación de AKT (Cohen et al., FEBS Lett., 410:3-10 (1997) ) .

Los sustratos de PDK1 incluyen muchos de la familia de proteínas quinasas de AGC (dependiente de AMPc, dependiente de GMPc, y proteína quinasa C) , que incluyen AKT / PKB, p70S6K, AMP cíclico dependiente de proteína quinasa, proteína quinasa C, quinasa inducible por suero y glucocorticoides (SGK) , proteína quinasa ribosómica p90 (RSK) , quinasa 1 activada por p21 (PAK1) PRK1 / 2, y otras (Wick and Liu, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 1:209-221 (2001) ; Mora et al., Semin. Cell Dev. Biol. 15:161-170 (2004) ) . Sin embargo, recientes estudios in vivo con ratones PDK1 (-/-) y PDK1 (-/ + mostraron que los sustratos más fisiológicamente relevantes de PDK1 son AKT, p70S6K y RSK (Lawlor et al. EMBO J. 21:3728-3738 (2002) ; Williams et al, Curr Biol. 10:439-448 (2000) ) . La activación de estos sustratos críticos PDK1 lleva a un aumento en la captación de glucosa, síntesis de proteínas e inhibición de las proteínas proapoptóticas.

La regulación de AKT es uno de los ejemplos más estudiados de la actividad de PDK1 dependiente de PI3K. Inhibidores específicos de mutantes de PI3K o AKT negativos dominantes anulan las actividades promotoras de la supervivencia de los factores de crecimiento o citoquinas. Se ha descrito previamente que los inhibidores de PI3K (LY294002 o wortmanina) bloquearon la activación de AKT mediante las quinasas corriente arriba. Además, la introducción de mutantes PI3K o AKT constitutivamente activas promueve la supervivencia celular en condiciones en las que las células normalmente experimentan la muerte celular apoptótica (Kulik et al, Mol Cell Biol. 17 (3) :1595-1606 (1997) ; Dudek et al, Science 275 (5300) :661-665 (1997) ) .

El análisis de los niveles de AKT en tumores humanos reveló que AKT se sobreexpresa en un número significativo de cánceres de ovario (Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992) ) y pancreáticos (Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996) ) . También, se halló que AKT se sobreexpresa en líneas celulares de cáncer de mama y próstata (Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999) ) .

Un número significativo de cánceres poseen mutaciones en los genes que producen la elevación de los niveles celulares de fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato (PIP3) , un producto de PI3K. Una de las mutaciones más comunes que dan origen a niveles más altos de PIP3 es en el gen de PTEN de 3-fosfatasa PIP3 (Leslie y Downes, Cell Signal 14:285-295 (2002) ; Cantley, Science 296:1655-1657 (2002) ) . El aumento de los niveles de PIP3 produce la sobreactivación de las quinasas AKT y p70S6K, que se considera que actúan como las principales fuerzas impulsoras de la promoción de la proliferación descontrolada y aumento de la supervivencia de estas células. Las mutaciones de línea germinal de PTEN son responsables de síndromes de cáncer humanos tales como la enfermedad de Cowden (Liaw et al., Nature Genetics, 16:64-67 (1997) ) . PTEN está eliminado en un gran porcentaje de tumores humanos y las líneas celulares tumorales sin PTEN funcional muestran niveles elevados de AKT activado (Li et al. Supra, Guldberg y col., Cancer Research 57:36603663 (1997) , Risinger et al, Cancer Research 57:4736-4738 (1997) ) .

Se han identificado tres miembros de la subfamilia AKT / PKB de serina / treonina proteína quinasas reguladas por segundo mensajero y denominado AKT1, AKT2 y AKT3. Las isoformas son homólogas, particularmente en las regiones que codifican los dominios catalíticos. Las AKT son activadas por eventos de fosforilación que se producen en respuesta a la señalización de PI3K. PI3K fosforila los fosfolípidos de inositol de membrana, lo que generan los segundos mensajeros fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato (PIP3) y 3, 4-difosfato de fosfatidilinositol, que han sido mostrados para unirse al dominio PH de AKT. El modelo actual de la activación de AKT propone el reclutamiento de la enzima en la membrana por PIP3. PDK1 también posee el dominio PH y se postula que la colocalización de AKT y PDK1 en la membrana permite la modificación y activación de de AKT por PDK1 y, posiblemente, otras quinasas (Hemmings, Science 275:628630 (1997) ; Hemmings, Science 276:534 (1997) ; Downward, Science 279:673-674 (1998) ) .

La fosforilación de AKT1 se produce en dos sitios reguladores, Thr308 por PDK1 en el bucle de activación del dominio catalítico y Ser473 (más probablemente por complejo mTOR TORC2) cerca del extremo carboxi terminal (Alessi et al, EMBO J. 15:6541-6551 (1996) ; Meier et al., J. Biol. Chem. 272:30491-30497 (1997) ) .

Los sustratos fisiológicas importantes no dependiente de PI3K importantes de PDK1, proteína S6 quinasas ribosómicas p90 (RSKs) han sido implicados recientemente en la promoción de la transformación hematopoyética inducida por el receptor de tirosina (Kang et al., Cancer Cell 12:201-214 (2007) ) . PDK1 activa RSK por fosforilación de su dominio quinasa amino terminal de manera dependiente de ERK (Cohen et al., Nature Chem. Biol. 3 (3) :156-160 (2007) ) .

Además, estudios recientes revelaron funciones adicionales de PDK1 que podrían ser importantes durante la tumorigénesis y metástasis, tales como motilidad y migración celular (Primo et al, J. Cell Biol. 176 (7) :1035-1047 (2007) ; Pinner y Sahai, Nature Cell Biology. 10 (2) :127-137 (2008) ) .

Tomados en conjunto, estas observaciones sugieren que un inhibidor de PDK1 podría ser beneficioso para el tratamiento de las células cancerosas que posee (pero sin limitación) AGC quinasas activadas constitutivamente.

En el documento WO 2008/079988, se describen los compuestos de quinazolina que inhiben la quinasa PDK1, junto con composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, y métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cánceres, con los compuestos o composiciones.

Síntesis de la invención La invención se refiere a derivados de pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona. Específicamente, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I:

donde R1, R2, R3 y R4 se definen más abajo.

Los compuestos de la invención son inhibidores de PDK1 y pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos caracterizados por ACG quinasas constitutivamente activadas como cáncer y más específicamente, cánceres de mama, de colon y de pulmón. Conforme a ello, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención. La invención también se refiere a un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención para usar en el tratamiento del cáncer.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I:

en donde: R1 es arilo, -CH2-arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres R5; R2 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos R6, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a

tres R7 o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; y R3 es H, alquilo C1-C6 o fenilo; o

R2 y R3 se unen junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo saturado de 4-7 miembros que puede contener un átomo de N, S u O adicional y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un OH, oxo, arilo o -NRaRb;

R4 es H, halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, ciano, alcoxi C1-C3, NRaRb, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R5 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R6;

;

cada R5 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, CN, alcoxi... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) :

en donde: R1 es arilo, -CH2-arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres R5; R2 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos R6, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a

tres R7 o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; y R3 es H, alquilo C1-C6 o fenilo; o R2 y R3 se unen junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo saturado de 4-7

miembros que puede contener un átomo de N, S u O adicional y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un OH, oxo, arilo o -NRaRb; R4 es H, halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, ciano, alcoxi C1-C3, NRaRb, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R5 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R6;

;

cada R5 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, CN, alcoxi C1-C3, heteroarilo, S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb, -NRaS (O) 2Ra, -NRbC (O) Ra, -C (O) NRaRb, -NRbC (O) NRaRb y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -NRaRb;

cada R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en OH, -NRaRb, -NRbC (O) Ra 1, 1ciclopropandicarboxamida, heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con -S (O) 2NH2; ,

cada R7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en OH, alcoxi C1-C3, -NRaRb y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -NRaRb;

cada Ra está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un -NH2 o NHCH3; y

cada Rb es independientemente H o alquilo C1-C6; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos R6, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres R7, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; y R3 es H, alquilo C1-C6 o fenilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es CH2-fenilo opcionalmente sustituido

;

con uno a tres R5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es pirazolilo o indazolilo ;

opcionalmente sustituido con uno a tres R5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -NRaRb y R3 es H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, ciclohexilo o ciclopropilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres R7; y R3 es H, alquilo C1-C6 o fenilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R4 es H, metilo o bromo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: 2-[{3-aminopropil) amino]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-[ (fenilmetil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-[ (fenilmetil) pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-[ (2-fluorofenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-8-metil-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-{[4- (metilsulfonil) fenil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-{[3- (metilsulfonil) fenil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-{[3- (3-aminopropil) fenil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-{[3- (2-aminoetil) fenil]amino}-2-[ (3-aminopropil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-{[4- (2-aminoetil) fenil]amino}-2-[ (3-aminopropil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (3-aminopropil) amino]-8-metil-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (1H-pirazol-4-ilamino) -2-[ (3R) -3-pirrolidinil]amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-[ (2-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4-[ (2, 2-dioxido-1, 3-dihidro-2-benzotien-5-il) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; N-[3- ({2-[ (3-aminopropil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-4-il}amino) fenil]-1-pirrolidincarboxamida; N-{3-[ (2-{[2- (1H-imidazol-4-il) etil]amino}-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-4-il) amino]fenil}-1-pirrolidincarboxamida; N-[3- ({5-oxo-2-[ (3R) -3-pirrolidinil]amino}-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-4-il}amino) fenil]-1-pirrolidincarboxamida; N-[4- ({2-[ (3-aminopropil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-4-il}amino) fenil]-1-pirrolidincarboxamida; 3- ({2-[ (3-aminopropil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-4-il}amino) -N-etilbencensulfonamida; 2- ( (3-aminopropil) amino]-4- (1H-indazol-6-ilamino) pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminopropil) amino]-4- (1H-indazol-5-ilamino) pirido[4, , 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4- ({2-[ (3-aminopropil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-4-il}amino) benzonitrilo; 2-[ (3-aminopropil) amino]-8-bromo-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-{[3- (dimetilamino) propil]amino}-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[[3- (dimetilamino) propil] (metil) amino]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-{[3- (metilamino) propil]amino}-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-{[3- (4-morfolinil) propil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-{[2- (4-piridinil) etil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2- ( (1-metil-4-piperidinil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[2- ({4-[ (3-metilfenil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il}amino) etil]bencensulfonamida; 2-{[2- (1H-imidazol-2-il) etil]amino}-4- ( (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

2. [ (4-aminociclohexil) amino]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-aminociclohexil) amino]-4- ( (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-amino-2, 2-dimetilpropil) amino]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-{[3- (2-oxo-1-pirrolidinil) propil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (2-amino-2-metilpropil) amino]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (metilamino) -4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-amino-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3-amino-2-hidroxipropil) amino]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (ciclopropilamino) -4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2- (4-piperidinilamino) pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-{[2- (1-piperazinil) etil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-[ (4-piperidinilmetil) amino]pirido[4, 3-d]pirimtdin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-[ (3S) -3-pirrolidinilamino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-[ (3R) -3-piperidinilamino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[4- (aminometil) -1-piperidinil]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3R) -3-amino-1-pirrolidinil]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 2-[ (3S) -3-amino-1-pirrolidinil]-4-[ (3-metilfenil) amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-[ (3R) -3-pirrolidinilamino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; 4-[ (3-metilfenil) amino]-2-[ (3R) -3-piperidinilamino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; N1-[3- ({4-[ (3-metilfenil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il}amino) propil]-1, 1-ciclopropandicarboxamida; (4R) -N-[3- ({4-[ (3-metilfenil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il}amino) propil]-2-oxo-1, 3-tiazolidin-4

carboxamida; N2-metil-N1-[3- ({4-[ (3-metilfenil) amino]-5-oxo-5, 6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il}amino) propil]glicinamida; y N-[3- ({4-