Compuestos que tienen propiedades antivirales.

Un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable en donde:**Fórmula**

A es una porción heteroaromática o aromática de seis miembros fusionada al anillo que contiene nitrógeno; L-R1 es 0-3 sustituyentes en donde:

cada L está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C≥Z, -CZ2-, -C

(≥Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(≥Z)-, -C1-3alquileno-CZ2- en donde cada Z es

independientemente seleccionado de O, S, y NH;

cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C1- 10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y

C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan con uno o más átomos de oxígeno;

R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C3-6cicloalquilo, C1- 10alquilo, C1-10NR5R6, -(CO)(CO)NR5R6; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, CO2C1-4alquilo, NR5R6, C1-4alquilNR5R6 y adicionalmente en donde uno de los átomos de carbono en el anillo heterocíclico es opcionalmente un carbono carbonilo;

R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y C1-4alquilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionado de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-4alquilo;

cuando R1 es alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-10alquilo, -O-C1-10alquilo, C1-10alquilNRR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AU2009/000858.

Solicitante: AVEXA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Australia.

Dirección: 576 SWAN STREET RICHMOND, VIC 3121 AUSTRALIA.

Inventor/es: DEADMAN, JOHN JOSEPH, JONES,Eric,Dale, RHODES,David,Ian, WINFIELD,Lisa,Jane, THIENTHONG,Neeranat, LE,GIANG THANH, VAN DE GRAFF,NICHOLAS ANDREW.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/18 (para el VIH)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos que tienen propiedades antivirales

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con una clase de compuestos útiles en el tratamiento de infecciones virales, particularmente infecciones por VIH que muestran resistencia a los inhibidores del VIH conocidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El retrovirus designado "virus de la inmunodeficiencia humana" o "VIH" es el agente etiológico de una enfermedad compleja que destruye progresivamente el sistema inmune. Esta enfermedad se conoce como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA. En diciembre de 2005 se estimó que 40 millones de personas en todo el mundo estaban viviendo con el VIH y ocurrían más de 3 millones de muertes al año.

Una característica de la replicación del retrovirus incluye la transcripción inversa del genoma viral en el ADN proviral y su integración en el genoma de la célula huésped. Estas etapas son requeridas para la replicación del VIH y son mediadas por enzimas codificadas por virus, transcriptasa e integrasa inversa respectivamente.

La infección por VIH sigue la trayectoria de la partícula viral que se une a los receptores y co-receptores de la superficie celular lo que resulta en fusión de la partícula viral con la célula. El contenido del virus se libera en el citoplasma donde ocurre la transcripción inversa del genoma del. VIH A través de una serie de etapas se produce una copia de ADN proviral de doble cadena. El ADN proviral se transporta al núcleo en un complejo conocido como el complejo de pre integración (PIC) que contiene la integrasa y otras proteínas virales y posiblemente celulares. Una vez dentro del núcleo el ADN proviral se integra en el genoma de la célula huésped a través de la acción de la integrasa. Una vez integrado, puede ocurrir la transcripción y la traducción del genoma viral lo que resulta en la producción de proteínas virales y genoma del ARN viral nuevo. Estas proteínas y genoma se reúnen en la superficie celular y, dependiendo del tipo de célula, posiblemente otros compartimentos membranosos intracelulares. Las partículas agrupadas salen entonces de la célula y durante, o poco después, este proceso madura en partículas de VIH infecciosas a través de la acción de la proteasa viral.

La integración del genoma proviral en el genoma de la célula huésped requiere la acción de una integrasa que lleva a cabo este proceso en al menos tres etapas, posiblemente cuatro. La primera etapa involucra el ensamblaje del genoma viral en un complejo de nucleoproteína estable, en segundo lugar, el procesamiento de dos nucleótidos a partir del terminal 3' del genoma para dar extremos escalonados con residuos 3' OH libres y en tercer lugar la transferencia de esos extremos en el genoma de la célula huésped. La etapa final involucra rellenar y reparar la interrupción del sitio de inserción en el genoma del huésped. Todavía hay algunas conjeturas sobre si la integrasa realiza este paso final o si se lleva a cabo por las enzimas de reparación celular.

Actualmente la infección por VIH se puede tratar con un número de inhibidores en el mercado que se dirigen a la transcriptasa inversa, proteasa o entran en la célula. El tratamiento de la infección por VIH con estos, o una combinación de estos fármacos se conoce por ser un tratamiento eficaz para el SIDA y enfermedades similares. Las deficiencias con los inhibidores actuales incluyen la rápida aparición y el aumento de incidencia de resistencia y numerosos efectos secundarios.

Se conoce que ciertas mutaciones dentro de la enzima de integrasa viral silvestre confieren resistencia a un número de inhibidores de integración conocidos publicados en la literatura. Particularmente, las variantes virales que contienen doble mutación Q148H/G140S en la integrasa y doble mutación N155WE92Q en la integrasa representan los dos virus más comunes identificados que no responden al tratamiento con Isentress (Raltegravir, M-0518) . El mutante triple Q148K/G140A/E138A es además resistente a Raltegravir. Ver: Kobayashi y otros, Antiviral Research, recibido el 17 de abril de 2008, aceptado el 17 de junio de 2008; y Vacca y otros; Discover y of MK-2048 - subtle changes confer unique resistance properties to a series of triciclic hidroxipirrole integrase strand transfer inhibitors; Resumen de la 4ta. Conferencia de IAS en Tratamiento y Prevención de la patogénesis del VIH; 22-25 julio de 2007, Sydney, Australia;

Las descripciones de las solicitudes de patente provisional de Australia Núms.2006907283, 2007902479, 2007903401 y 2007904114 y la solicitud de patente internacional núm. PCT/AU2007/001980 que se deriva de la prioridad de estas solicitudes describen una amplia clase de compuestos que inhiben la actividad de la integrasa del VIH. Los presentes inventores determinaron ahora que una subclase de estos compuestos son sorprendentemente eficaces (cuando se compara con otros miembros de la clase) contra las variantes virales que contienen la doble mutación Q148H/G140S en la integrasa y la doble mutación N155H/E92Q en la integrasa. Esta subclase de compuestos muestra además sorprendente actividad contra el triple mutante Q148K/G140A/E138A.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable en donde:

A es una porción heteroaromática o aromática de seis miembros fusionada al anillo que contiene nitrógeno;

L-R1 es 0-3 sustituyentes en donde:

cada L está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-, C (=Z) C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C (=Z) -, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH;

cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10-alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C110alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S (O) NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan con uno o más átomos de oxígeno;

R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C3-6cicloalquilo, C110alquilo, C1-10NR5R6, - (CO) (CO) NR5R6; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S (O) o S (O) 2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, CO2C1-4alquilo, NR5R6, C1-4alquilNR5R6 y adicionalmente en donde uno de los átomos de carbono en el anillo heterocíclico es opcionalmente un carbono carbonilo;

R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y C1-4alquilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionado de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S (O) o S (O) 2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-4alquilo;

cuando R1 es alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-10alquilo, -O-C1-10alquilo, C1-10alquilNRR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -Oalquilarilo, SO2NR3R4;

H1 es un anillo saturado,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable en donde:

A es una porción heteroaromática o aromática de seis miembros fusionada al anillo que contiene nitrógeno; L-R1 es 0-3 sustituyentes en donde:

cada L está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-, -C (=Z) C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C (=Z) -, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C110alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S (O) NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan con uno o más átomos de oxígeno; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C3-6cicloalquilo, C110alquilo, C1-10NR5R6, - (CO) (CO) NR5R6; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S (O) o S (O) 2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, CO2C1-4alquilo, NR5R6, C1-4alquilNR5R6 y adicionalmente en donde uno de los átomos de carbono en el anillo heterocíclico es opcionalmente un carbono carbonilo;

R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y C1-4alquilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionado de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S (O) o S (O) 2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-4alquilo;

cuando R1 es alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-10alquilo, -O-C1-10alquilo, C1-10alquilNRR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4;

H1 es un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; L2-R7 es 0-2 sustituyentes en donde:

cada L2 está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-, -C (=Z) C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C (=Z) -, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH; cada R7 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C110alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S (O) NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno; X es CR8R8,

cada uno de R8 y R8' es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y CH3, preferentemente H;

H2 es un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 0 y 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; L3-R9 es 0-3 sustituyentes en donde:

cada L3 está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z,

CZ2-, -C (=Z) C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C (=Z) -, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH; cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, heterociclilo, heteroarilo, alquilarilo, S (O) NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1

10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno;

siempre y cuando al menos uno de L-R1, L2-R7, y L3-R9 esté presente y sea un grupo que contiene un heteroátomo; y en donde dicho profármaco contiene (i) un compuesto en el cual un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácidos están covalentemente unidos a un grupos hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I, (ii) un compuesto en el cual un carbonato, carbamato, amida o alquiléster está covalentemente unido a un grupo hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de la Fórmula I unido a través de un enlace de fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de la Fórmula I; en donde el derivado de fosfato es un fosfato ácido, una sal de un fosfato ácido o un fosfato éster.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación I de la Fórmula II:

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde LR1 es morfolino.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde H1 es un heterociclo aromático de

cinco miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol imidazol, triazol, y tetrazol.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde H1 es seleccionado del grupo que consiste de imidazol y tiazol.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde H2 es fenilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde L2-R7 está ausente.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde L3-R9 es al menos 2 sustituyentes en donde el primer L3-R9 es halo y en el segundo L3-R9, L3 está ausente o es seleccionado de >C=O y R9 es seleccionado del grupo que consiste de halo, NR3R4 y SO2NR3R4.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde al menos un NR3R4 es morfolino, una sulfonamida cíclica de cinco miembros (tal como isotiazolidina) o una sulfonamida cíclica de seis miembros.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde L-R1 es al menos 2 sustituyentes en donde el primer L-R1 es halo y en el segundo L-R1, L está ausente o es seleccionado de >C=O y R1 es seleccionado del grupo que consiste de halo, NR3R4 y SO2NR3R4.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde L-R1consiste de dos sustituyentes 10 en las posiciones 7 y 9.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde el heteroátomo que contiene el grupo de la condición es seleccionado de NR3R4 y SO2NR3R4.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:

5-fluoro-2-[2- (3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-N, Ndimetil-bencenosulfonamida

2-[5- (4-fluoro-2-metanosulfonil-bencil) -tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4ºna

5-fluoro-2-[2- (3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-Nmetil-benzamida

5-fluoro-2-[2- (3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-N, Ndimetil-benzamida

2-[5- (3, 4-difluoro-bencil) -tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

4, 5-difluoro-2-[2- (3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]N, N-dimetil-benzamida

2-{5-[4-fluoro-2- (4-metil-piperazina-1-carbonil) -bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

2-{5-[4-fluoro-2- (4-metil-piperazin-1-ilmetil) -bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2a]pirimidin-4-ona

2-[5- (2-dimetilaminometil-4-fluoro-bencil) -tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2a]pirimidin-4-ona

2-{5-[2- (1, 1-dioxo-1lambda*6*-isotiazolidin-2-ilmetil) -4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

2-{5-[4-fluoro-2- (5-metil-1, 1-dioxo-llambda*6*-[1, 2, 5]tiadiazolidin-2-il) -bencil]-tiazol-2-il}-3hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

2-{5-[2- (1, 1-dioxo-llambda*6*-isotiazolidin-2-il) -4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

N-{5-fluoro-2-[2- (3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]fenil}-N, N', N'-trimetil-oxalamida

2-{5-[4-fluoro-2- (4-metil-piperazin-1-il) -bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2a]pirimidin-4-ona

2-[2- (9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-N, N-dimetil-bencenosulfonamida

9-bromo-2-[5- (4-fluoro-2-metanosulfonil-bencil) -tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2a]pirimidin-4-ona

2-[2- (9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-N-metil-benzamida

2-[2- (9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-N, N-dimetil-benzamida

9-bromo-2-[5- (3, 4-difluoro-bencil) -tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

2-[2- (9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-4, 5difluoro-N, N-dimetil-benzamida

9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2- (4-metil-piperazina-1-carbonil) -bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2- (4-metil-piperazin-1-ilmetil) -bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

9-bromo-2-[5- (2-dimetilaminometil-4-fluoro-bencil) -tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2a]pirimidin-4-ona

9-bromo-2-{5-[2- (1, 1-dioxo-llambda*6*-isotiazolidin-2-ilmetil) -4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2- (5-metil-1, 1-dioxo-llambda*6*-[1, 2, 5]tiadiazolidin-2-il) -bencil]-tiazol-2-il}3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

9-bromo-2-{5-[2- (1, 1-dioxo-llambda*6*-isotiazolidin-2-il) -4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il) -3-hidroxi-7morfolin-4-il-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

N-{2-[2- (9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-2-il) -tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-fenil}-N, N', N'-trimetil-oxalamida

9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2- (4-metil-piperazin-1-il) -bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona

14. Un producto para usar como un producto farmacéutico, opcionalmente para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección viral, el producto es un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable;

en donde dicho profármaco contiene (i) un compuesto en el cual un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácidos están covalentemente unidos a un grupos hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I, (ii) un compuesto en el cual un carbonato, carbamato, amida o alquiléster está covalentemente unido a un grupo hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de la Fórmula I unido a través de un enlace de fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de la Fórmula I; en donde el derivado de fosfato es un fosfato ácido, una sal de un fosfato ácido o un fosfato éster.

15. El producto de acuerdo con la reivindicación 14, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección viral en 15 donde la infección viral es una infección por VIH o VIS.

16. El producto de acuerdo con la reivindicación 15, para usar en el tratamiento o profilaxis de a infección por VIH o VIS, en donde la infección por VIH o VIS comprende una cepa viral resistente a otros inhibidores de integrasa tales como Isentrass (raltregavir, MK-0158) o elvitegravir.

17. El producto de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o VIS, en donde la cepa viral comprende la enzima integrasa del VIH que contiene la doble mutación Q148H/G140S, doble mutación N155H/E92Q, la doble mutación F121Y/T124K o la triple mutación Q148K/G140A/E138A.

18. Un producto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 para usar en la co-administración con raltegravir, dicho producto se administra simultáneamente con, antes o después de la administración de raltegravir siempre y cuando estén en el mismo curso de tratamiento.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, la composición opcionalmente comprende además otro compuesto terapéuticamente activo que se aplica usualmente en el tratamiento de una afección patológica mencionada en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17.

20. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una infección mencionada en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, la composición comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, raltegravir y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.