COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTITUMORAL.

El uso de un compuesto de la fórmula general (I) **Fórmula** en la que X+ se selecciona del grupo que está constituido por N+(R1,

R2, R3) y P+(R1, R2, R3), en el que R1, R2 y R3, que son el mismo o diferente, se seleccionan del grupo que está constituido por hidrógeno y grupos alquilo C1-C9 de cadena lineal o ramificada, -CH=NH(NH2), -NH2, -OH; o dos o más R1, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea distinto a hidrógeno. Z se selecciona de: -OR4, -OCOOR4, -OCONHR4, -OCSNHR4, -OCSOR4, -NHR4, -NHCOR4, -NHCSR4, -NHCOOR4, -NHCSOR4, -NHCONHR4, -NHCSNHR4, -NHSOR4, -NHSONHR4, -NHSO2R4, -NHSO2NHR4, -SR4, en el que R4 es un grupo alquilo C2-C20 de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado; Y- se selecciona del grupo que está constituido por -COO-, PO3H-, -OPO3H-, tetrazolato-5-ilo; sales, enantiómeros y mezclas racémicas de los mismos, para la preparación de un medicamento antitumoral

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos que tiene actividad

antitumoral. De forma específica la invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula

general (I):

**(Ver fórmula)**

10 en la que X+ se selecciona del grupo que está constituido por N+(R1, R2, R3) y P+(R1, R2, R3), en el que R1, R2 y R3, que son el mismo o diferente, se seleccionan del grupo que está constituido por hidrógeno y grupos alquilo C1–C9 de cadena lineal o ramificada, –CH=NH(NH2), –NH2, –OH; o dos o más R1, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea distinto a hidrógeno. Z se selecciona de: –OR4, –OCOOR4, –OCONHR4, –OCSNHR4, –OCSOR4, –NHR4, –NHCOR4, –NHCSR4, –NHCOOR4, –NHCSOR4, –NHCONHR4, –NHCSNHR4, –NHSOR4, –NHSONHR4, –NHSO2R4,

–NHSO2NHR4, –SR4, en el que R4 es un grupo alquilo C2–C20 de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado; Y– se selecciona del grupo que está constituido por –COO–, PO3H–, –OPO3H–, tetrazolato–5– ilo; para la preparación de un medicamento antitumoral.

Un primer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de la fórmula

(I) en la que X es N+(R1, R2, R3), más preferiblemente trimetilamonio. Un segundo grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de la fórmula (I) en la que dos o más R1, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico, que se selecciona preferiblemente de morfolinio, piridinio, pirrolidinio, quinolinio, quinuclidinio.

Un tercer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 y R2 son hidrógeno y R3 selecciona del grupo que está constituido por – CH=NH(NH2), –NH2 y –OH.

Dentro de las diferentes realizaciones de la presente invención, el grupo R4 es preferiblemente un grupo alquilo C7–C20 de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado. Los grupos R4 preferidos se seleccionan del grupo que está constituido por heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.

Los ejemplos preferidos del grupo Z son ureido (–NHCONHR4), y carbamato (– NHCOOR4, –OCONHR4).

Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (I) en la que X+, R1, R2, R3, tienen los significados anteriormente descritos, Z es ureido (–NHCONHR4) o carbamato (– NHCOOR4, –OCONHR4), R4 e un grupo alquilo C7–C20, preferiblemente C9–C18, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado.

Los compuestos de la fórmula (I) tienen un centro asimétrico en el átomo de carbono unido a un grupo Z. A efectos de la presente invención, cada compuesto de la fórmula (I) pueden existir como mezcla racémica R,S y como forma isomérica separada R/S.

Los compuestos de la fórmula (I) son derivados de amonio cuaternario o fosfonio (X+) que siempre contienen un grupo aniónico Y–. Dependiendo del pH, cada compuesto de la fórmula (I) puede existir de forma indiferente en forma de anfoión (sal interna) o en forma de un compuesto, en el que Y– está presente en la forma de YH. En tal caso, X+ se salifica con un ácido farmacológicamente aceptable. La fórmula (I) cubre todas estas posibilidades diferentes.

Un grupo de compuestos particularmente preferidos comprende: 1) R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–aminobutirato;

2) R,S–4–quinuclidinio–3–(tetradeciloxicarbonil)–oxibutirato; 3) R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–oxibutirato; 4) Cloruro del ácido R,S–4–trimetilamonio–3–(noniloxicarbonil)–oxibutírico; 5) R,S–4–trimetilfosfonio–3–(nonilcarbamoil)–oxibutirato; 6) R,S–4–trimetilamonio–3–(octiloxicarbonil)–aminobutirato; 7) R,S–4–trimetilamonio–3–(noniloxicarbonil)–amino butirato; 8) R,S–4–trimetilamonio–3–octiloxibutirato; 9) R,S–4–trimetilamonio–3–tetradeciloxibutirato; 10) R,S–1–guanidinio–2–tetradeciloxi–3–(tetrazolato–5–il)–propano; 11) R,S–1–trimetilamonio–2–tetradeciloxi–3–(tetrazolato–5–il)–propano; 12) R,S–3–quinuclidinio–2–(tetradeciloxicarbonil)–oxi–1–propanofosfonato monobásico; 13) R,S–3–trimetilamonio–2–(nonilaminocarbonil)–oxi–1–propanofosfonato monobásico; 14) Cloruro del ácido R,S–3–piridinio–2–(nonilaminocarbonil)–oxi–1– propanofosfónico; 15) R–4–trimetilamonio–3–(tetradecilcarbamoil)–aminobutirato; 16) R–4–trimetilamonio–3–(undecilcarbamoil)–aminobutirato; 17) R–4–trimetilamonio–3–(heptilcarbamoil)–aminobutirato; 18) R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilthiocarbamoil)–aminobutirato ; 19) R–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–aminobutirato; 20) S–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–aminobutirato; 21) S–4–trimetilamonio–3–(tetradecilcarbamoil)–aminobutirato; 22) R,S–4–trimetilamonio–3–tetradecilaminobutirato; 23) R,S–4–trimetilamonio–3–octilaminobutirato; 24) R,S–4–trimetilamonio–3–(decansulfonil)aminobutirato; 25) R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilsulfamoil)aminobutirato; 26) S–4–trimetilamonio–3–(dodecansulfonil)aminobutirato; 27) R–4–trimetilamonio–3–(dodecansulfonil)aminobutirato; 28) S–4–trimetilamonio–3–(undecilsulfamoil)aminobutirato; 29) R–4–trimetilamonio–3–(undecilsulfamoil)aminobutirato; 30) R–4–trimetilamonio–3–(dodecilcarbamoil)aminobutirato; 31) R–4–trimetilamonio–3–(10–fenoxidecilcarbamoil)aminobutirato; 32) R–4–trimetilamonio–3–(trans–b–estirenosulfonil)aminobutirato.

La preparación de los compuestos de la fórmula (I) se describe en la solicitud de patente internacional publicada con el nº WO 99/59957, a nombre de los mismos solicitantes. En la presente memoria descriptiva se describe el uso de los compuestos (I) para el tratamiento de estados hiperglucémicos tales como diabetes y las patologías asociadas con éstos. La actividad terapéutica de los compuestos (I) se atribuye a un efecto de inhibición de carnitina palmitoil transferasa (CPT).

En estudios in vitro sobre diferentes líneas celulares tumorales, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos (I) ejercen un efecto antiproliferativo y tumoral notable que es independiente de la inhibición de CPT, como se confirma por la observación de que un inhibidor de CPT–1 conocido, etomoxir, cuando se analiza en las mismas condiciones experimentales usadas para los compuestos (I), no muestran ninguna actividad antiproliferativa

o tumoral. Posteriormente, los resultados in vitro se confirmaron in vivo usando modelos animales de tumor. También en estas condiciones, bajas dosificaciones de compuestos (I) mostraron ser eficaces en la reducción de la masa tumoral sin efectos secundarios relevantes.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es el uso de compuestos (I) para la preparación de un medicamento antitumoral.

Los siguientes tumores se tratan preferiblemente de acuerdo con la invención: leucemia, carcinoma, linfoma, sarcoma, pecho, pulmón, cabeza and cuello, cánceres de vejiga y recto, en particular leucemia y hepatocarcinoma. El tratamiento terapéutico se puede aplicar en varias etapas de crecimiento, proliferación y difusión del tumor.

Para usar en terapia, los compuestos (I) se pueden formular con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de acuerdo con la presente invención son adecuadas para administración oral, parenteral, rectal, transdérmica...

1. El uso de un compuesto de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en la que X+ se selecciona del grupo que está constituido por N+(R1, R2, R3) y P+(R1, 10 R2, R3), en el que R1, R2 y R3, que son el mismo o diferente, se seleccionan del grupo que está constituido por hidrógeno y grupos alquilo C1–C9 de cadena lineal o ramificada,

–CH=NH(NH2), –NH2, –OH; o dos o más R1, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al

que están unidos, forman un sistema heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o

insaturado; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea distinto a hidrógeno.

15 Z se selecciona de: –OR4, –OCOOR4, –OCONHR4, –OCSNHR4, –OCSOR4, –NHR4, –NHCOR4, –NHCSR4, –NHCOOR4, –NHCSOR4, –NHCONHR4, –NHCSNHR4, –NHSOR4, –NHSONHR4, –NHSO2R4, –NHSO2NHR4,

–SR4, en el que R4 es un grupo alquilo C2–C20 de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado; Y– se selecciona del grupo que está constituido por –COO–, PO3H–, –OPO3H–, tetrazolato–5–ilo; sales, enantiómeros y mezclas racémicas de los mismos, para la preparación de un medicamento antitumoral.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto de la fórmula (I), en el que, independientemente de otro,

- X es trimetilamonio o un grupo N+(R1, R2, R3), en el que dos o más R1, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico, que se selecciona de morfolinio, piridinio, pirrolidinio, quinolinio y quinuclidinio;

- R4 se selecciona de heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo; -Z es un grupo ureido (–NHCONHR4) o carbamato (–NHCOOR4, –OCONHR4).

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 de un compuesto que se selecciona del grupo que está constituido por:

- R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–aminobutirato; -R,S–4–quinuclidinio–3–(tetradeciloxicarbonil)–oxibutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–oxibutirato; -Cloruro del ácido R,S–4–trimetilamonio–3–(noniloxicarbonil)–oxibutírico; -R,S–4–trimetilfosfonio–3–(nonilcarbamoil)–oxibutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–(octiloxicarbonil)–aminobutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–(noniloxicarbonil)–amino butirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–octiloxibutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–tetradeciloxibutirato; -R,S–1–guanidinio–2–tetradeciloxi–3–(tetrazolato–5–il)–propano; -R,S–1–trimetilamonio–2–tetradeciloxi–3–(tetrazolato–5–il)–propano; -–R,S–3–quinuclidinio–2–(tetradeciloxicarbonil)–oxi–1–propanofosfonato monobásico; -–R,S–3–trimetilamonio–2–(nonilaminocarbonil)–oxi–1–propanofosfonato monobásico; -Cloruro del ácido R,S–3–piridinio–2–(nonilaminocarbonil)–oxi–1– propanofosfónico; -R–4–trimetilamonio–3–(tetradecilcarbamoil)–aminobutirato; -R–4–trimetilamonio–3–(undecilcarbamoil)–aminobutirato; -R–4–trimetilamonio–3–(heptilcarbamoil)–aminobutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilthiocarbamoil)–aminobutirato ; -R–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–aminobutirato; -S–4–trimetilamonio–3–(nonilcarbamoil)–aminobutirato; -S–4–trimetilamonio–3–(tetradecilcarbamoil)–aminobutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–tetradecilaminobutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–octilaminobutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–(decansulfonil)aminobutirato; -R,S–4–trimetilamonio–3–(nonilsulfamoil)aminobutirato; -S–4–trimetilamonio–3–(dodecansulfonil)aminobutirato; -R–4–trimetilamonio–3–(dodecansulfonil)aminobutirato; -S–4–trimetilamonio–3–(undecilsulfamoil)aminobutirato; -R–4–trimetilamonio–3–(undecilsulfamoil)aminobutirato; -R–4–trimetilamonio–3–(dodecilcarbamoil)aminobutirato; -R–4–trimetilamonio–3–(10–fenoxidecilcarbamoil)aminobutirato; -R–4–trimetilamonio–3–(trans–b–estirenosulfonil)aminobutirato.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, del compuesto R–4–trimetilamonio–3– (tetradecilcarbamoil)–aminobutirato.

5. El uso de un compuesto (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 – 4 para la preparación de un medicamento antitumoral para el tratamiento de leucemias y hepatocarcinomas.

6. Una preparación terapéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4 en combinación con un agente antitumoral seleccionado de conmpuestos citotóxicos o citostáticos, antimetabolitos, antagonistas hormonales, alcaloides, antibióticos, en particular antraciclinas, agentes alquilantes, péptidos, agentes que modifican la respuesta biológica,

citoquinas, para la administración simultánea, separada o secuencial a un paciente con tumor.

7. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 6, que contiene una combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1

– 4 y una antraciclina.

8. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la antraciclina es 10 doxorubicina.