Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por Flavivirus.
Un compuesto **Fórmula**o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo,
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o unsolvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2006/000786.
Solicitante: Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 275 Armand-Frappier Blvd. Laval, Québec H7V 4A7 CANADA.
Inventor/es: CHAN,CHUN,KONG,LAVAL, DAS,SANJOY,KUMAR, POISSON,CARL, DENIS,RÉAL, MOTORINA,IRINA, REJ,RABINDRA, YANNOPOULOS,CONSTANTIN G.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/381 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cinco eslabones.
- A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
- C07D333/40 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Acido tiofeno-2-carboxílico.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2415742_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
DESCRIPCIÓN Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por Flavivirus CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. nº serie 60/680.482, presentada el 13 de mayo de 2005.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a dicho compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento o prevención de infecciones por Flavivirus.
La hepatitis es una enfermedad que se extiende por todo el mundo. En general es de naturaleza vírica, aunque existen otras causas conocidas. La hepatitis vírica es con diferencia la forma más común de hepatitis. Casi 750.000 estadounidenses se ven afectados por hepatitis cada año, y de ellos, más de
150.000 están infectados con el virus de la hepatitis C (quot;VHCquot;) .
El VHC es un virus de ARN monocatenario positivo perteneciente a la familia Flaviviridae y guarda la relación más estrecha con los pestivirus que incluyen el virus de la peste porcina y el virus de la diarrea vírica bovina (VDVB) . Según se cree, el VHC se replica a través de la producción de una plantilla de ARN monocatenario negativo complementario. Debido a la ausencia de un sistema eficaz de replicación de cultivos para el virus, las partículas de VHC se aislaron a partir de plasma humano combinado y mostraron tener, por microscopia electrónica, un diámetro de aproximadamente 50-60 nm. El genoma del VHC es un ARN monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 9.600 pb que codifica para una poliproteína de 3.009-3.030 aminoácidos, que se escinde de forma co- y postraduccional en proteínas víricas maduras (central, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . Según se cree, las glucoproteínas estructurales, E1 y E2, están integradas en una envoltura lipídica vírica y forma heterodímeros estables. También se cree que la proteína central estructural interacciona con el genoma de ARN vírico para formar la nucleocápside. Las proteínas no estructurales designadas como NS2 a NS5 incluyen proteínas con funciones enzimáticas que intervienen en replicación vírica y procesamiento de proteínas que incluyen una polimerasa, una proteasa y una helicasa.
La fuente principal de contaminación con VHC es la sangre. La magnitud de la infección por VHC como problema sanitario se ilustra por la prevalencia entre los grupos de alto riesgo. Por ejemplo, del 60% al 90% de los hemofílicos y más del 80% de los consumidores de drogas por vía intravenosa en los países occidentales tienen infección crónica con VHC. Para consumidores de drogas por vía intravenosa, la prevalencia varía entre aproximadamente el 28%
y el 70% dependiendo de la población estudiada. La proporción de nuevas infecciones por VHC asociadas con la postransfusión se ha reducido notablemente en los últimos tiempos debido a los avances en las herramientas de diagnóstico usadas para el cribado de los donantes de sangre.
El único tratamiento disponible en la actualidad para infección por VHC
es el interferón-a (IFN-a) . Sin embargo, según diferentes estudios clínicos, sólo en el 70% de los pacientes tratados se normalizan las concentraciones de alanina-aminotransferasa (ALT) en el suero y después de la interrupción del IFN, del 35% al 45% de estos pacientes que responden al tratamiento recidivan. En general, sólo del 20% al 25% de los pacientes tienen respuestas a largo plazo al IFN. Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento combinado con IFN y ribavirina (RIBA) produce una respuesta clínica superior a la del IFN en solitario.
Existe por tanto una gran necesidad de desarrollo de agentes antivíricos para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones por Flavivirus. 20 En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que 25 comprende el compuesto de la invención y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, se proporciona una combinación que comprende el
compuesto de la invención y uno o más agentes adicionales elegidos entre inhibidores de la serina-proteasa vírica, inhibidores de la polimerasa vírica, inhibidores de la helicasa vírica, agentes de inmunomodulación, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos y agentes antisentido.
En un aspecto adicional, se proporciona el compuesto, composición o combinación de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección vírica por Flaviviridae en un hospedador.
En otro aspecto más, se proporciona el compuesto, composición o combinación de la invención para su uso en la inhibición o la reducción de la 10 actividad de polimerasa vírica en un hospedador.
En otro aspecto más, se proporciona el compuesto, composición o combinación de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección vírica por Flaviridae en un hospedador.
El compuesto de la invención es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A continuación se enumeran otros compuestos de ejemplo no de acuerdo con la invención:
Compuesto# Nombre
1 Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
2 Ácido 5-ciclohexil-3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
3 Ácido 5-ciclopent-1-enil-3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
4 Ácido 3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-5- (4-metil-ciclohex-1-enil) -tiofen-2carboxílico;
5 Ácido 5-ciclohept-1-enil-3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
6 Ácido 5-cicloheptil-3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
7 Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[isopropil- (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
8 Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) - (4ºxo-ciclohexil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
9 Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ (cis-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
10 Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) fenil-amino]-tiofen-2-carboxílico;
11 Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ciclohexil- (4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico; (por ejemplo, ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ciclohexil- (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico) ;
13 Ácido 5- (4-terc-butil-ciclohex-1-enil) -3-[ (4-hidroxi-ciclohexil) - (4metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico; (por ejemplo, ácido 5- (4-terc-butil-ciclohex-1-enil) -3-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) - (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2carboxílico) ;
14 Ácido 5- (1, 4-dioxa-espiro[4, 5]dec-7-en-8-il) -3-[ (4-hidroxiciclohexil) - (4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2carboxílico; (por ejemplo, ácido 5- (1, 4-dioxa-espiro[4, 5]dec-7-en8-il) -3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico) ;
15 Ácido 5-ciclopent-1-enil-3- ([2, 4-dicloro-benzoil) -isopropil-amino]tiofen-2-carboxílico;
16 Ácido 5-ciclopent-1-enil-3-[ (4-hidroxi-ciclohexil) - (4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico; (por ejemplo, ácido 5-ciclopent-1-enil-3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico)
17 Ácido 5- (4, 4-dimetil-ciclohexil) -3-[ (cis-4-metoxi-ciclohexil) - (trans4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;
18 Ácido morfolin-4-carboxílico; éster 4-[ (2-carboxi-5-ciclohex-1-eniltiofen-il) - (4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-ciclohexílico; (por ejemplo, ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[trans-4morfolinocarbamoiloxi) -ciclohexil]- (trans-4-metilciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico) ;
19 Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[4- (1-metoxi-2-metilpropilcarbamoiloxi) -ciclohexil]- (4-metil-ciclohexanocarbonil) amino]-tiofen-2-carboxílico; (por ejemplo, ácido 5-ciclohex-1-enil3-[[trans-4- (1-metoxicarbonil-2-metil-propilcarbamoiloxi) ciclohexil]- (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]tiofen-2carboxílico) ;
20 Ácido 5- (4, 4-dimetil-ciclohex-1-enil) -3-[ (4-metoxi-ciclohexil) - (4metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofen-2-carboxílico;... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Una combinación farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 y al menos un agente adicional.
4. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que dicho al menos un agente adicional se selecciona entre inhibidores de la serinaproteasa vírica, inhibidores de la polimerasa vírica, inhibidores de la helicasa vírica, agentes de inmunomodulación, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de proteasa NS2/3 del VHC e inhibidores de sitio de entrada interna del ribosoma (IRES) .
5. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho al menos otro agente antivírico es interferón a, ribavirina, Silybum marianum, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetilcisteína o ciclosporina.
6. El compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección vírica por Flaviviridae en un
hospedador.
7. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que dicha infección vírica es virus de la hepatitis C (VHC) , virus de la diarrea vírica bovina (VDVB) , virus de la peste porcina, virus del dengue, virus de la encefalitis japonesa o virus de la fiebre amarilla.
8. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que dicha infección vírica es una infección vírica de hepatitis C.
9. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, comprendiendo además el procedimiento la administración de al menos un agente adicional.
10. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que dicho al menos un agente adicional se selecciona entre inhibidores de la serinaproteasa vírica, inhibidores de la polimerasa vírica, inhibidores de la helicasa vírica, agentes de inmunomodulación, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de proteasa NS2/3 del VHC e inhibidores de sitio de entrada interna del ribosoma (IRES) .
11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho al menos otro agente antivírico es interferón a, ribavirina, Silybum marianum, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetilcisteína o ciclosporina.
12. El compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho compuesto y dicho al menos otro agente antivírico son administrados secuencialmente.
13. El compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho compuesto y dicho al menos otro agente antivírico son administrados simultáneamente.
14. El compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de inhibición o reducción de la actividad de polimerasa vírica en un
hospedador.
15. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, que comprende
además la administración de uno o más inhibidores de polimerasa vírica. 5
16. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que dicha polimerasa vírica es una polimerasa vírica de Flaviviridae.
17. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que dicha 10 polimerasa vírica es una polimerasa de ARN dependiente de ARN.
18. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que dicha polimerasa vírica es polimerasa de VHC.
19. El compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de inhibición o reducción de la actividad de helicasa vírica en un hospedador.
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