COMPUESTOS QUE POTENCIAN EL RECEPTOR DE GLUTAMATO Y USO DE LOS MISMOS EN MEDICINA.

Un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:

Compuestos que potencian el receptor de glutamato y uso de los mismos en medicina.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos que potencian el receptor de glutamato. La invención se refiere también a la utilización de los derivados en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por potenciación del receptor de glutamato, a las composiciones que contienen los derivados y a los procedimientos para su preparación.

Los receptores de glutamato, que median la mayoría de la neurotransmisión rápida excitadora en el sistema nervioso central del mamífero (SNC), son activados por el aminoácido excitador, L-glutamato (para una revisión véase Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11: 25-33).

Los receptores de glutamato pueden dividirse en dos familias distintas. La proteína G o familia del receptor de glutamato "metabótropo" ligado al segundo mensajero que puede subdividirse en tres grupos (Grupo I, mGlu1 y mGlu5; Grupo II, mGlu2 y mGlu3; Grupo III, mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8) basados en la homología de secuencia y en los mecanismos de transducción intracelular (para una revisión véase Conn PJ y Pinn JP (1997) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: 205-237). La familia "ionótropa" del receptor de glutamato, que se acopla directamente a los canales del catión controlados por el ligando, puede subdividirse al menos en tres subtipos basados en la activación despolarizante por los agonistas selectivos, D-aspartato de N-metilo (NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido kaínico (KA) (para una revisión véase Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51: 7-61).

Los receptores naturales de AMPA (AMPAR) existen como heterotetrámeros que consisten en combinaciones de cuatro subunidades de proteína diferentes (GluR1-4) (para una revisión véase Bettler B y Muller C (1995) 34: 123-139). La diversidad de la subunidad del receptor aumenta además ya que cada subunidad puede experimentar corte y empalme alternativo de una secuencia de 38 aminoácidos en la zona extracelular inmediatamente antes del dominio M4 que abarca la cuarta membrana. Dicha corrección produce las denominadas isoformas "flip" y "flop" del receptor que se diferencian en las propiedades cinéticas y farmacológicas (Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585).

Además, la corrección después de la transcripción del ARNm de GluR2 cambia una glutamina neutra por una arginina cargada positivamente dentro de M2. En seres humanos normales >99% de GluR2 está corregido de esta manera. El AMPAR que contiene dicha subunidad corregida de GluR2 presenta baja permeabilidad al calcio (Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198). Existe una sugerencia, sin embargo, que el número de AMPAR con gran permeabilidad al calcio es elevado en determinadas condiciones relacionadas con la enfermedad (Weiss JH, y Sensi SL (2000) Trends in Neurosci. 23: 365-371.

La despolarización de AMPAR elimina el bloque Mg²⁺ dependiente del voltaje de los receptores de NMDA que a su vez conduce a la activación del receptor NMDA, una etapa íntegra en la inducción de la potenciación a largo plazo (Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9). La potenciación a largo plazo es una medida fisiológica del aumento de resistencia sináptica después de un estímulo o actividad repetitiva, tal como sucede durante el aprendizaje.

La activación directa de los receptores de glutamato por agonistas, en condiciones en las que la función del receptor de glutamato se reduce, aumenta el riesgo de excitotoxicidad y alteración neuronal adicional. Los moduladores alostéricos AMPAR positivos, solos, no activan directamente el receptor. Sin embargo, cuando el ligando (L-glutamato o AMPA) está presente los moduladores de AMPAR aumentan la actividad del receptor. Por esa razón, los moduladores del receptor de AMPA únicamente aumentan la función sináptica cuando se libera glutamato y puede unirse en los puntos pos-sinápticos del receptor.

Se ha demostrado que los compuestos que actúan como moduladores alostéricos AMPAR positivos aumentan la afinidad del ligando por el receptor (Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5.); reducen la desensibilización del receptor y reducen la desactivación del receptor (Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813) y facilitan la inducción de LTP tanto in vitro (Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5.) como in vivo (Staubli U, Pérez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 11158-11162). Dichos compuestos también aumentan el aprendizaje y el rendimiento de varias tareas cognitivas en roedores (Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu. J. Pharmacol. 401: 205-212), en primates subhumanos (Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 7667-7671) y en el hombre (Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp. Neurol. 146: 553-559).

En los documentos de patente WO 01/96289, WO 00/66546 y EP 980864, se describen compuestos que potencian la función del receptor de glutamato.

Se prevé que los compuestos que modulan la función del receptor de glutamato pueden ser útiles en el tratamiento de las siguientes afecciones y enfermedades: psicosis y trastornos psicóticos (incluyendo la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, las enfermedades esquizofreniformes, la psicosis breve reactiva, los ataques de esquizofrenia infantil, trastornos con "espectro de esquizofrenia" tal como trastornos de personalidad esquizoide o de tipo esquizo, psicosis aguda, psicosis por alcohol, psicosis inducida por fármacos, autismo, delirio, manía (incluyendo la manía aguda), psicosis maniacodepresiva, alucinaciones, psicosis endógena, psicosíndrome orgánico, trastornos paranoides y delirantes, psicosis puerperal y psicosis asociada a enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer); alteración cognitiva (p. ej., el tratamiento de la alteración de las funciones cognitivas incluyendo la atención, orientación, memoria (es decir, los trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos y la alteración de la memoria asociada a la edad) y la función de lenguaje e incluyendo la alteración cognitiva como resultado de la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el Sida u otros estados demenciales, así como otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir deterioro cognitivo tales como delirio o depresión (estados de pseudodemencia) traumatismo, envejecimiento, apoplejía, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos), alteración cognitiva leve, alteración cognitiva relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis, trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento pos-electroconvulsivo; trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, agitación, tensión, timidez social o emocional en pacientes psicóticos, trastorno del pánico y trastorno obsesivo-compulsivo); enfermedades neurodegenerativas (tal como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de las neuronas motrices y otros trastornos motrices tales como la enfermedad de Parkinson (incluyendo el alivio de insuficiencias locomotrices y/o discapacidad motriz, incluyendo la discapacidad en el movimiento voluntario que aumenta lentamente, temblores, bradiquinesia, hiperquinesia (moderada y grave), aquinesia, rigidez, alteración del equilibrio y de la coordinación y la alteración de la postura), demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, parkinsonismo neuroléptico-inducido y discinesias tardías, neurodegeneración tras la apoplejía, paro cardíaco, derivación pulmonar, traumatismo craneal, lesión de la columna vertebral o similares, y enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica); depresión (cuyo término incluye la depresión bipolar (maníaca) (incluyendo el tipo I y el tipo II), depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin manifestaciones psicóticas, manifestaciones catatónicas, manifestaciones melancólicas, manifestaciones atípicas (p. ej., letargo, sobrepeso/obesidad,...

1. Un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:

en la que:

• R¹ es alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, amino, monoalquilamino C_1-4 o dialquilamino C_1-4; R² y R³, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, ciano, amino, monoalquilamino C_1-4 o dialquilamino C_1-4;

• cada R⁴, que pueden ser iguales o diferentes, es alquilo C_1-6, halógeno, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, ciano, nitro, amino, monoalquilamino C_1-4 o dialquilamino C_1-4;

• p es 0, 1 ó 2;

• n es 1 ó 2;

• R⁵ y R⁶, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, ciano, amino, monoalquilamino C_1-4 o dialquilamino C_1-4; y

• Het es tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolilo, tiazolilo o furilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionado de la lista que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, acetilo, halógeno, haloalquilo C_1-6, ciano, nitro, amino, monoalquilamino C_1-4 y dialquilamino C_1-4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R¹ es alquilo C_1-6.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R² y R³, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno o alquilo C_1-6.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que p es 0.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada R⁴, que pueden ser iguales o diferentes, es alquilo C_1-6 o halógeno.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R⁵ y R⁶, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno o alquilo C_1-6.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Het es piridilo (p. ej., 3-piridilo), pirimidinilo (p. ej., 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo), tienilo (p. ej., 3-tienilo, 2-tienilo), piridazinilo (p. ej., 3-piridazinilo), imidazolilo (p. ej., 1H-4-imidazolilo) o pirazolilo (p. ej., 1H-4-pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_1-6 (tal como metilo), acetilo, ciano, halógeno (tales como flúor o cloro), halo alquilo C_1-6 (tal como CF₃) y alcoxi C_1-6 (tal como metoxi).

9. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula general (IA) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable:

en el que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, p, y Het son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula general (Ic) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:

en el que Het y R¹ son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

N-[5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(5-pirimidinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(3-tienil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(2-tienil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(4-metil-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(6-ciano-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(5-acetil-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(5-ciano-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(5-fluoro-2-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2--il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(2-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(6-fluoro-2-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(2-metil-4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(6-metil-3-piridazinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(2-pirimidinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(1H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(6-metil-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(3-metil-2-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(5-metil-2-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(6-cloro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-{5-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-propanosulfonamida

N-[5-(5-cloro-2-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[5-(2-cloro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-{(2S)-5-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-propano-sulfonamida

N-[(2S)-5-(5-cloro-2-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-{(2S)-5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-propano-sulfonamida

N-[(2S)-5-(5-metil-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[(2S)-5-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida

N-[(2S)-5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propano-sulfonamida

N-[(2S)-5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida,

o una de las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según de definió en la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

en la que R¹ a R⁶, n y p son según se definen en la reivindicación1 y X es un grupo saliente; con un ácido borónico o un compuesto derivado del éster boronato de fórmula (III):

en la que Het es como se definió en la reivindicación 1, y R es hidrógeno, alquilo (tal como alquilo C_1-6) o dos grupos R forman un anillo (tal como un anillo de 5 o 6 elementos); o

(b) hacer reaccionar un ácido borónico o un compuesto del éster boronato de fórmula (IV):

en la que R¹ a R⁶, n y p son como se definieron en la reivindicación 1 y R es hidrógeno, alquilo (tal como alquilo C_1-6) o dos grupos R forman un anillo (tal como un anillo de 5 o 6 elementos); con un compuesto de fórmula (V):

en la que Het es como se definió en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente;

y opcionalmente después para el procedimiento (a) o el procedimiento (b):

• eliminar cualquier grupo protector o grupos protectores; y/o

• formar una sal; y/o

• transformar un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I).

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección producida por una reducción o desequilibrio en la función receptora del glutamato en un mamífero;

15. La utilización según la reivindicación 14, en la que la enfermedad es la esquizofrenia.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección producida por una reducción o desequilibrio en la función receptora del glutamato en un mamífero;

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que la enfermedad es la esquizofrenia.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización como medicamento.