Compuestos de pirido[2,3-b]pirazina 8-sustituida y su uso.

Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:**Fórmula**

en la que:

-RQ1 es independientemente-H, -R1, -R1X, -Cl, -OH, -OR1, -OR1X, -SH, -SR1, -NH2, -NHR1, -NR1 2 o -NRRARRB;

en donde:

cada -R1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está sin sustituir o sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OR11, NH2, -NHR11 y -NR11

2, en el que cada -R11 es independientemente alquilo

C1-3 alifático saturado;

cada -R1X es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br e -I; y

-NRRARRB es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado;

-RQ2 es independientemente -H, -R2, -R2X, -Cl, -OH, -OR2, -OR2X, -SH, -SR2, -NH2, -NHR2, -NR22 o -NRRCRRD;

en donde:

cada -R2 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, OR22, -NH2, -NHR22 y -NR22

2, en donde cada -R22 es independientemente alquilo C1-3

alifático saturado;

cada -R2X es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br e -I; y

-NRRCRRD es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado;

-X- es independientemente -O-, -S-, -S

(≥O)- o -S(≥O)2-;

-M- se selecciona independientemente entre:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/004208.

Solicitante: CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Angel Building 407 St John Street London EC1V 4AD REINO UNIDO.

Inventor/es: SPRINGER, CAROLINE, JOY, NICULESCU-DUVAZ,Dan, MENARD,Delphine, NICULESCU-DUVAZ,Ion, NOURRY,Arnaud, MARAIS,RICHARD, ZAMBON,ALFONSO, SUIJKERBUIJK,BARTHOLOMEUS MARINUS JOSEPHUS MARIE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)

PDF original: ES-2520940_T3.pdf

 

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Compuestos de pirido[2,3-b]pirazina 8-sustituida y su uso.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de pirido[2, 3-b]pirazina 8-sustituida y su uso

Campo técnico La presente invención pertenece generalmente al campo de compuestos terapéuticos para tratar trastornos proliferativos, cáncer, etc., y más específicamente a determinados compuestos pirido[2, 3-b]-pirazin-8-sustituidos, como se describen en el presente documento o, que, entre otras cosas, inhiben la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) . La presente invención también pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) , para inhibir la actividad tirosina quinasa receptora (RTK) , para inhibir la proliferación celular, y en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se mejoran mediante la inhibición de RAF, RTK, etc., trastornos proliferativos tales como cáncer (por ejemplo, cáncer colorrectal, melanoma) , etc.

Antecedentes Se citan en el presente documento un número de patentes y publicaciones para describir en más detalle y divulgar la invención y el estado de la técnica al que la invención pertenece.

A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que la siguen, a menos que el contexto indique lo contrario, se entenderá que la palabra "comprenden" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicados o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros.

Debe destacarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una" y "el" o "la" incluyen referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más tales vehículos, y similares.

Los intervalos se expresan normalmente como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otra realización incluye desde el un valor particular y/o el otro valor particular. Análogamente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", debe entenderse que el valor particular forma otra realización.

La divulgación incluye información que puede ser útil para entender la presente invención. No se admite que cualquier información proporcionada en el presente documento es técnica anterior relevante para la presente invención reivindicada, o que cualquier publicación citada específica o implícitamente sea técnica anterior.

RAF, trastornos proliferativos y cáncer

Se considera que las mutaciones en genes que controlan directa o indirectamente el crecimiento y diferenciación celular son la principal causa del cáncer. Los tumores malignos se desarrollan mediante una serie de cambios por etapas, progresivos que conducen a la pérdida del control del crecimiento, característica de las células cancerosas, es decir, proliferación continua no regulada, la capacidad para invadir los tejidos adyacentes, y la capacidad para 45 metastatizar a diferentes órganos. Estudios in vitro cuidadosamente controlados han ayudado a definir los factores que caracterizan el crecimiento de células normales y neoplásicas y han conducido a la identificación de proteínas específicas que controlan el crecimiento y diferenciación celular.

RAF es una diana principal aguas abajo para la GTPasa ras y media la activación de la cascada de MAP quinasa que consiste en raf-MEK-ERK. ERK activada es una quinasa que se dirige a continuación a un número de proteínas responsables para mediar, entre otras cosas, el crecimiento, supervivencia y funciones transcripcionales de la vía. Estas incluyen los factores de transcripción ELK1, C-JUN, la familia Ets (incluyendo Ets 1, 2 y 7) , y la familia FOS. La vía de transducción de señal ras-raf-MEK-ERK se activa en respuesta a muchos estímulos celulares incluyendo factores de crecimiento como EGF, PDGF, KGF etc. Debido a que la vía es una diana principal para la acción de factor

de crecimiento, se ha descubierto que la actividad de raf-MEK-ERK está regulada positivamente en tumores dependientes de varios factores. La observación de que aproximadamente el 20 % de todos los tumores han sufrido una mutación activante en una de las proteínas ras indica que la vía es importante más ampliamente en la tumorogénesis. Hay cada vez más pruebas de que mutaciones activantes en otros componentes de la vía también suceden en tumores humanos. Esto es cierto para RAF.

La familia de oncogenes RAF incluye tres genes elevadamente conservados llamados A-RAF, B-RAF y C-RAF (también llamado Raf-1) . Los genes RAF codifican proteína quinasas que se cree que juegan papeles reguladores importantes en procesos de transducción de señales que regulan la proliferación celular. Los genes RAF codifican proteína quinasas serina-treonina específicas elevadamente conservadas, que se reclutan en la membrana plasmática 65 después de la unión directa a las proteínas de unión al nucleótido pequeño de guanina de Ras y este es el suceso desencadenante en la activación de RAF. Loas proteínas RAF son parte de una vía de transducción de señales que se

cree que consiste en tirosina quinasas receptoras, p21 Ras, proteínas quinasas de RAF, quinasas Mek1 (activador de ERK o MAPKK) y quinasas ERK (MAPK) , que finalmente fosforilan varios sustratos celulares, incluyendo factores de transcripción. La señalización a través de esta vía puede mediar en la diferenciación, proliferación o transformación oncogénica en diferentes contextos celulares. Por tanto, se cree que las quinasas de RAF juegan un papel

fundamental en la vía de transducción de señales celulares normales, acoplando una multitud de factores de crecimiento a su efecto neto, proliferación celular. Debido a que las proteínas RAF se dirigen aguas abajo de efectores de función de proteína ras, las terapias dirigidas contra quinasas de RAF se cree que son útiles en el tratamiento de tumores dependientes de ras.

Las quinasas RAS se regulan y expresan diferencialmente; C-RAF es la más extensamente caracterizada y se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares que se han examinado. A-RAF y B-RAF también parecen ser ubicuas, pero se expresan en mayor cantidad en tejidos urogenitales y cerebrales, respectivamente. Debido a que B-RAF se expresa en gran cantidad en tejidos neuronales, se pensó que estaba limitada a estos tejidos, pero desde entonces se ha descubierto que se expresa más ampliamente. Aunque todas las proteínas RAF pueden unirse a Ras activo, B-raf se activa con más fuerza por Ras oncogénico, y puede ser la diana primaria de Ras oncogénico en células transformadas.

Pruebas recientes indican que la activación mutacional de B-raf se encuentra en un número de distintos tumores incluyendo más del 65 % de melanomas malignos, más del 10 % de cánceres colorrectales (Davies, H., et al., 2002, 20 Nature, Vol. 417, págs. 949-954; Rajagopalan, H. et al., 2002, Nature, Vol. 418, pág. 934) , cánceres ováricos (Singer, G., et al., 2003, J. Natl. Cancer Inst. Vol. 95, págs. 484-486) y cánceres papilares de tiroides (Brose, M., et al., 2002, Cancer Res., Vol. 62, págs. 6997-7000; Cohen, Y., et al., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 44, págs. 2876-2878) . Se han identificado varias mutaciones de B-RAF diferentes en diferentes tumores siendo la más común una mutación de V600E en el denominado bucle de activación del dominio de quinasa (Davies, H., et al., 2002, Nature,

Vol. 417, págs. 949-954) .

Otras mutaciones de B-RAF encontradas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

-RQ1 es independientemente-H, -R1, -R1X, -Cl, -OH, -OR1, -OR1X, -SH, -SR1, -NH2, -NHR1, -NR12 o -NRRARRB; en donde:

cada -R1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está sin sustituir o sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OR11, NH2, -NHR11 y -NR11 2, en el que cada -R11 es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado; cada -R1X es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br e -I; y -NRRARRB es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado; -RQ2 es independientemente -H, -R2, -R2X, -Cl, -OH, -OR2, -OR2X, -SH, -SR2, -NH2, -NHR2, -NR22 o -NRRCRRD; en donde:

cada -R2 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, OR22 , -NH2, -NHR22 y -NR22 2, en donde cada -R22 es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado; cada -R2X es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br e -I; y -NRRCRRD es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado; -X-es independientemente -O-, -S-, -S (=O) -o -S (=O) 2-;

en donde:

cada n es independientemente 0, 1 o 2; y cada RPH1 es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -R3, -R3Y, -CF3, -OH, -OR3, -OCF3, -NH2, -NHR3, -NR32, -CN, -SH o -SR3; en donde cada -R3 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado y cada -R3Y es independientemente alquenilo C2-6 alifático o alquinilo C2-6 alifático; J-L-se selecciona independientemente entre: J-NRN1-C (=Y) -NRN1 -, J-NRN1-C (=Y) -, y

J-C (=Y) -NRN1-; en donde:

cada -RN1 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; y cada =Y es independientemente =O o =S; .

45. J es independientemente fenilo o heteroarilo C5-6 y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:

-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -R4, -R4S, -R4A, -R4B, -R4C, -L4-R4C, -Ar, -L4-Ar.

50. OH, -OR4, -L4-OH, -L4-OR4, -O-L4-OH, -O-L4-OR4,

- OR4C, -O-L4-R4C, -OAr, -O-L4-Ar, -SH, -SR4, -CN, -NO2, -NH2, -NHR4SS, -RN, -L4-NH2, -L4-NHR4SS, -L4-RN, -O-L4-NH2, -O-L4-NHR4SS, -O-L4-RN, -NH-L4-NH2, -NH-L4-NHR4SS, -NH-L4-RN, -NR4-L4-NH2, -NR4-L4-NHR4SS y -NR4-L4-RN; en donde:

cada -R4 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R4S es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OR4SS, -C (=O) OH, -C (=O) OR4SS, -NH2, -NHR4SS, -N (R4SS) 2, -RN, -C (=O) NH2, -C (=O) NHR4SS, -C (=O) N (R4SS) 2 y -C (=O) RN; cada -R4A es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -R4B es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -R4C es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -R5, -OH, -OR5, -CF3 y -OCF3, cada -L4-es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -Ar es fenilo o heteroarilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -R5, -OH, -OR5, -CF3, -OCF3 y -S (=O) 2R5; cada -R4SS es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RN es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -R5 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

RQ1

-es independientemente -H, -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino; y

RQ2

-es independientemente -H, -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

o:

-RQ1 es independientemente-H, -R1, -R1X, -Cl, -OH, -OR1, -OR1X, -SH, -SR1, -NH2, -NHR1, -NR12 o -NRRARRB; y -RQ2 es independientemente -R2, -R2X, -Cl, -OH, -OR2, -OR2X, -SH, -SR2, -NH2, -NHR2, -NR22 o -NRRCRRD; o

-RQ1 es independientemente -R1, -R1X, -Cl, -OH, -OR1, -OR1X, -SH, -SR1, -NH2, -NHR1, -NR12 o -NRRARRB; y -RQ2 es independientemente -H, -R2, -R2X, -Cl, -OH, -OR2, -OR2X, -SH, -SR2, -NH2, -NHR2, -NR22 o -NRRCRRD .

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

o:

- RQ1 es -OH, y -RQ2 es independientemente -H, -Me, -NH2, -NHMe, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino;

o - RQ1 es independientemente -H, -Me, -NH2, -NHMe, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino; y -RQ2 es -OH.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

o:

- RQ1 es -Me o -NH2, y -RQ2 es -OH;

o - RQ1 es -OH, y -RQ2 es -Me o -NH2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

- RQ1 es -OH, y 5 -RQ2 es -H.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

-RQ1 es -H, .

10. RQ2 es -OH.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

-RQ1 es -OH, .

15. RQ2 es -OH.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

o:

- RQ1 es independientemente -H, -Me, -NH2, -NHMe, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino; y -RQ2 es independientemente -Me, -NH2, -NHMe, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino;

o - RQ1 es independientemente -Me, -NH2, -NHMe, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino; y -RQ2 es independientemente -H, -Me, -NH2, -NHMe, morfolino, piperazino o N-metil-piperazino.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que -X-es independientement.

30. O-.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que -M-es independientemente:

RPH1

y cada es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -R3, -OH, -OR3, -SH o -SR3; en donde cada -R3 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que -M-es independientemente:

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que -M-es independientemente:

y RPH1 es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -R3, -OH, -OR3, -SH o -SR3; en donde cada -R3 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que -M-es independientemente:

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que -M-es independientemente:

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que -L-se selecciona independientemente entre:

en las que cada -RN1 es independientemente -H.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que -L-es independientemente:

en la que cada -RN1 es independientemente -H. 20

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente fenilo y está opcionalmente sustituido.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente 25 pirazolilo y está opcionalmente sustituido.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente 1H-pirazol-5-ilo y está opcionalmente sustituido.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente piridilo y está opcionalmente sustituido.

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente piridil-3-ilo y está opcionalmente sustituido. 35

24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que -J está opcionalmente

sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -R4, -OH, -OR4, -CF3, -OCF3 y -Ph, en donde cada -R4 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -Ph indica fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -R5, -OH, -OR5, -CF3 y -OCF3, en donde cada -R5 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente:

en la que:

-RPY1 es independientemente fenilo o piridilo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -R5, -OH, -OR5, -CF3 and -OCF3; y -RPY2 es independientemente -R4.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente:

en la que:

-RPY1 es independientemente fenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -R5, -OH, -OR5, -CF3 y -OCF3; y

- RPY2 es independientemente -R4.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que -RPY1 es independientemente fenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -R5, -OH y -OR5, en donde -R5 es -Me.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que -RPY1 es independientemente fenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -R5, en el que -R5 es -Me.

-RPY2

29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en el que es 30 independientemente -tBu.

30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en el que -J es independientemente:

31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J se selecciona independientemente entre:

32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J se selecciona

independientemente entre:

33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -J es independientemente:

en la que:

m es independientemente 0, 1 o 2; cada -RPH2 es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -R4, -OH, -OR4, -CF3 o -OCF3, en donde cada -R4 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que cada -RPH2, si está presente, es independientemente -F, -Cl, -tBu, -CF3 o -OCF3.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, hidratos y

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

38. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

39. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. 10

40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para su uso en el tratamiento de un 15 trastorno proliferativo.

42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para su uso en el tratamiento del cáncer.

43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para su uso en el tratamiento de melanoma o cáncer colorrectal.

44. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo. 25

45. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

46. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en la fabricación de un 30 medicamento para el tratamiento de melanoma o cáncer colorrectal.