COMPUESTOS DE PIRIDINA, UTILIZACION Y PREPARACION DE LOS MISMOS.

Compuesto representado por la fórmula: en la queR2 es metilo y el grupo acilo es lineal o ramificado,

está no sustituido o sustituido, tal como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluye un anillo de 5 ó 6 miembros, en la que el resto anular es un carbociclo o un heterociclo, incluyendo un heteroátomo tal como O, S o N, en la que el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2000/001337.

Solicitante: SOUTHERN RESEARCH INSTITUTE.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 NINTH AVENUE SOUTH BIRMINGHAM ALABAMA 35205 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BLATTER,HERBERT,M, TIWARI,ANITA, STRUCK,ROBERT,F.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 21 de Enero de 2000.

Fecha Concesión Europea: 21 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D213/64 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › unido en posición 2 ó 6.
  • C07D213/69 C07D 213/00 […] › Dos o más átomos de oxígeno.

Clasificación PCT:

  • A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D213/61 C07D 213/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.
  • C07D213/64 C07D 213/00 […] › unido en posición 2 ó 6.
  • C07D213/69 C07D 213/00 […] › Dos o más átomos de oxígeno.

Clasificación antigua:

  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • C07D213/61 C07D 213/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.
  • C07D213/64 C07D 213/00 […] › unido en posición 2 ó 6.
  • C07D213/69 C07D 213/00 […] › Dos o más átomos de oxígeno.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Compuestos de piridina, utilización y preparación de los mismos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de piridina nuevos, en particular nuevos derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina (también denominada aquí como DM PEN). Los derivados acílicos, a su vez, muestran actividad anticancerígena, y son el objeto de la solicitud de patente US S.N. 60/116.675, presentada el 21 de enero de 1999, y titulada "Derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina, utilización y preparación de los mismos". Algunos de los compuestos de piridina de la presente descripción también muestran actividad anticancerígena. En consecuencia, la presente descripción también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden aquellos compuestos de piridina particulares, así como a su utilización en el tratamiento de cáncer en un mamífero. La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir los compuestos de la presente invención, y a un procedimiento para producir los derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina a partir de los compuestos de piridina de la presente descripción.

Antecedentes de la invención

Incluso aunque se han producido avances significativos en el tratamiento del cáncer, todavía sigue siendo un problema sanitario importante. Se ha dado a conocer que el cáncer es la causa de muerte de uno de cada cuatro norteamericanos.

Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos, se incluyen carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL®, mostaza de nitrógeno, procarbacina, y vinblastina, por citar sólo unos pocos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también producen en el paciente efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la patente US nº 4.717.726 describe un compuesto adecuado para inhibir el crecimiento de ciertos tipos de neoplasmas malignos en mamíferos. Véase también Plowman et al., Cancer Res., 49 (1989), 1909-1915. Sin embargo, el compuesto descrito, 3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6-(triclorometil)piridina, también conocido como penclomedina, no es satisfactorio como un fármaco quimioterapéutico, debido a que se sabe que produce ciertos efectos secundarios indeseables, especialmente en el sistema nervioso central.

Por ejemplo, se han dado a conocer toxicidades neurológicas y hematológicas de penclomedina en estudios preclínicos y clínicos tempranos. Se ha observado en ratas neurotoxicidad relacionada con la dosis, que consiste en temblores musculares, falta de coordinación, convulsiones y actividad reducida. Parece que la neurotoxicidad está relacionada con concentraciones pico del fármaco en plasma, puesto que se desarrolla durante o inmediatamente después de la infusión y se podía mejorar disminuyendo la velocidad de administración del fármaco. En perros, se ha asociado una grave emesis y ataques con niveles plasmáticos de penclomedina por encima de 30 μM. La neurotoxicidad, que consiste en dismetría, ataxia, y vértigo, también fue la principal toxicidad limitante de la dosis de penclomedina administrada como una infusión de una hora durante 5 días consecutivos en pacientes con tumores sólidos avanzados. La presencia de estas toxicidades, a concentraciones pico plasmáticas mucho menores en comparación con las dadas a conocer en estudios preclínicos, puede impedir la administración de dosis más elevadas de penclomedina y el logro de concentraciones asociadas con una actividad antitumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 36, 238 (1005); O'Reilly et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).

En O'Reilley et al., Clinical Cancer Research, 2 (marzo de 1996), 541-548, se pueden encontrar algunos antecedentes relevantes de la técnica. Esta referencia describe un estudio para evaluar la distribución de 14C-penclomedina en los tejidos y tumores de ratas que poseen tumores. El estudio encontró que la especie radiactiva predominante en el cerebro fue penclomedina, lo que puede explicar la neurotoxicidad observada del fármaco.

Más recientemente, la 3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)piridina o 4-desmetilpenclomedina se ha sugerido como un compuesto para tratar el cáncer. Véase el documento WO 97/46531 de Hartman et al.

A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer, todavía hay posibilidades de mejora de fármacos que sean eficaces en el tratamiento del cáncer, mientras que al mismo tiempo muestran efectos secundarios adversos reduci- dos.

Sumario de la invención

La presente descripción se refiere a nuevos compuestos de piridina, que encuentran utilidad especial como precursores para producir ciertos derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina que, a su vez, poseen actividad anticancerígena como se explicará aquí más abajo.

Los compuestos de la presente invención se definen en la reivindicación 1.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir los compuestos de la invención como se define en la reivindicación 8.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas como se define en la reivindicación 4 y a un compuesto para utilización como un medicamento como se define en la reivindicación 5.

Todavía otros objetivos y ventajas de la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto por los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada, en la que se muestran y describen sólo las realizaciones preferidas de la invención, únicamente a título ilustrativo del mejor modo contemplado para llevar a cabo la invención.

En consecuencia, la descripción se ha de considerar a título ilustrativo, y no como limitativo.

Mejores y diversos modos de poner en práctica la invención

La presente descripción se refiere a compuestos de piridina representados mediante las siguientes fórmulas:


y


en las que

cada R1 es independientemente un grupo alquilo, con la condición de que por lo menos un R1 sea un grupo alquilo que contiene por lo menos dos átomos de carbono, y

cada R2 es independientemente H, acilo o un grupo alquilo que tiene por lo menos dos átomos de carbono, o R2 puede ser metilo en la posición 4, con la condición de que R2 sea acilo en la posición 6.

El grupo alquilo contiene típicamente 1 a 22 átomos de carbono, y preferentemente 2 a 22 átomos de carbono.

Los grupos acilo R2 pueden ser de cadena lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos, tal como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluir anillos de 5 y 6 miembros. El resto anular puede ser un carbociclo o un heterociclo, que incluye un heteroátomo tal como O, S o N. Típicamente, el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono.

La presente descripción también se refiere a compuestos representados mediante la fórmula


en la que uno de R3 o R4 es Cl y el otro de R3 o R4 es O-alquilo.

El grupo alquilo contiene típicamente 1 a 22 átomos de carbono. Preferentemente, R3 es O-alquilo y R4 es Cl.

Los compuestos de fórmula IV se pueden producir haciendo reaccionar 3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina con un alcohol en presencia de una base, y separando dicho compuesto de la mezcla de reacción. Una base típica es NaOH. Este procedimiento se lleva a cabo preferentemente a reflujo, siendo un alcohol típico metanol.

Aunque muchos de los compuestos precursores anteriores no muestran ninguna actividad anticancerígena apreciable, se ha observado que por lo menos unos pocos de los compuestos precursores muestran actividad anticancerígena activa. Estos compuestos tienen la estructura en la que por lo menos el grupo R1 situado en la posición es etilo, e incluyen 3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina y 3,5-dicloro-4-etoxi-6-metoxi-2-(triclorometil)piridina. Por lo tanto, aquellos compuestos en los que por...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto representado por la fórmula:


en la que

R2 es metilo y el grupo acilo es lineal o ramificado, está no sustituido o sustituido, tal como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluye un anillo de 5 ó 6 miembros, en la que el resto anular es un carbociclo o un heterociclo, incluyendo un heteroátomo tal como O, S o N, en la que el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo acilo se selecciona de entre el grupo constituido por acetilo, metoxiacetilo, 2-furoilo, benzoilo, octanoilo, 5-nitro-2-furoilo, pivaloilo, 2,4,6-triclorobenzoilo, 2-tiofenacetilo, 2-carbometoxipropionilo, 2-tiofencarbonilo, cloroacetilo, p-clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo, acetoxiacetilo, p-nitrobenzoilo yodoacetilo, acriloilo, e isonicotinoilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo acilo en posición 4 es acetilo.

4. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal de adición del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero mediante la administración al mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de dicho compuesto o de una sal de adición de ácidos del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el tratamiento se llevará a cabo durante un período comprendido entre 1 día y 24 meses.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el mamífero es un ser humano.

8. Procedimiento para producir el compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

a) hacer reaccionar 3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina con un alcohol en presencia de una base para producir la 3,5-dicloro-4,6-dialcoxi-2-(triclorometil)piridina correspondiente;

b) hacer reaccionar el producto obtenido de a) con un agente desalquilante para producir didesmetilpenclomedina;

c) hacer reaccionar el producto obtenido de b) con un agente acilante para formar la 4-acil-6-desmetilpenclomedina correspondiente;

d) hacer reaccionar el producto obtenido de c) con un agente alquilante para formar el compuesto de la reivindicación 1.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el agente desalquilante es cloruro de aluminio anhidro.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el agente acilante es un anhídrido de ácido carboxílico o haluro de ácido carboxílico.

11. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el agente alquilante es (trimetilsilil)diazometano o diazometano.


 

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