Compuestos para inhibir la progresión mitótica.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -R1, -T-R1,-R2 y -T-R2;

T es una cadena alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con flúor;

R1 es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático C1-3;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -C≡C-R3, -CH≥CH-R3, -N

(R4)2 y -OR5;

R3 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o -CH2OCH3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo;

cada R4 independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S;

R5 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; y

Rb se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y - OCH2CF3;

para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12153131.

Solicitante: MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC..

Inventor/es: CLAIBORNE, CHRISTOPHER, F., STROUD, STEPHEN G., SELLS,TODD,B.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/55 (que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol)

PDF original: ES-2528793_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Compuestos para inhibir la progresión mitótica ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y procedimientos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención proporciona un compuesto que inhibe enzimas Aurora quinasa, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto, y procedimientos para usar el compuesto para el tratamiento de cáncer.

Antecedentes de la invención

De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, se diagnosticó un cáncer por primera vez a una estimación de

I, 4 millones de americanos en 2004 y aproximadamente 560.000 víctimas murieron de la enfermedad. Aunque los avances médicos han mejorado las tasas de supervivencia de cáncer, sigue existiendo una necesidad continuada de tratamiento nuevo y más eficaz.

El cáncer se caracteriza por reproducción celular incontrolada. La mitosis es una etapa en el ciclo celular durante la que una serie de acontecimientos complejos aseguran la fidelidad de la separación de los cromosomas en dos células hija. Varias terapias de cáncer actuales, incluyendo los taxanos y alcaloides de la vinca, actúan para inhibir la maquinarla mitótica. La progresión mitótica se regula en gran medida por proteólisis y por acontecimientos de fosforilación que están mediados por qulnasas mltótlcas. Los miembros de la familia de Aurora quinasa (por ejemplo, Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan la progresión mitótica a través de modulación de la separación del centrosoma, dinámica del huso, punto de control de ensamblaje del huso, alineamiento cromosómico y citocinesis (Dutertre y col., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnlk y col., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). La sobreexpresión y/o amplificación de Aurora qulnasas se ha ligado a oncogénesls en varios tipos tumorales incluyendo los de colon y mama (Warner y col., Mol. Cáncer Ther., 2: 589 (2003); Blschoff y col., EMBO, 17: 3062 (1998); Sen y col., Cáncer Res., 94: 1320 (2002)). Además, la Inhibición de Aurora quinasa en células tumorales da como resultado detención mitótica y apoptosls, lo que sugiere que estas qulnasas son dianas importantes para la terapia de cáncer (Ditchfield,

J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrlngton y col., Nature Med., 1 (2004)). Dado el papel central de la mitosis en la progresión de prácticamente todos los tumores malignos, se espera que los inhibidores de las Aurora quinasas tengan aplicación a lo largo de una amplia serie de tumores humanos. Existe por lo tanto una necesidad de nuevos Inhibidores de Aurora quinasa.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Claiborne y col., Publicación de Patente Internacional WO 05/111039, desvela compuestos de pirimidobenzazepina con actividad inhibidora de Aurora quinasa. Los presentes inventores han descubierto ahora compuestos de pirimidobenzazepina con potencia inesperadamente superior frente a Aurora A quinasa. Los compuestos reivindicados son útiles para inhibir la actividad de Aurora A quinasa in vitro e in vivo, y son especialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades proliferativas celulares.

Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo representado por la fórmula (/):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alifático C1.3, fluoroalifático C-|.3, -R1, -T-R1, -R2 y -T-R2; T es una cadena alquileno C1.3 opcionalmente sustituida con flúor;

R1 es un anillo arilo, heteroarilo o heteroclclllo de 5 ó 6 miembros opclonalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1.3 y fluoroalifático Ci_3;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -C=C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 y -OR5;

R3 es hidrógeno, C-i_3 alifático, C-i_3 fluoroalifático o -CH2OCH3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo;

cada R4 independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S;

R5 es hidrógeno, alifático C1.3, fluoroalifático C1.3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; y

Rb se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y - OCH2CF3.

En ciertas realizaciones, R1 es un anillo fenilo, furilo, pirrolidinilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático Ci_3 y fluoroalifático

C1.3.

En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno, alifático C1.3, fluoroalifático Ci_3 o -CH2-OCH3.

En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, alifático C1.3 o fluoroalifático Ci_3.

En ciertas realizaciones, Ra es halo, alifático C1.3, fluoroalifático C1.3, -OH, -O(alifático C1.3), -O(fluoroalifático C1 3), - C=C-R3, -CH=CH-R3, o un anillo pirrolidinilo, tienilo, furilo o fenilo opcionalmente sustituido, en el que R es hidrógeno, alifático C1.3, fluoroalifático C1.3 o -CH2-OCH3. En ciertas realizaciones particulares, Ra se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, alifático C1.3, fluoroalifático C1.3, -OCH3, -OCF3, -C=C-H, -C=C-CH3, -C=C- CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3i A/-metilpirrolidinilo, tienilo, metiltienilo, furilo, metilfurilo, fenilo, fluorofenilo y tolilo.

La Tabla 1 muestra ejemplos específicos de compuestos de fórmula (/).

Tabla 1. Inhibidores de Aurora quinasa

(continuación)

(continuación)

Los compuestos en la Tabla 1 anterior también pueden identificarse por los siguientes nombres químicos:

Nombre Químico

ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

ácido 4-{[9-etinil-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

ácido 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-2- metoxibenzoico

ácido 4-[[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)-2- metoxibenzoico

ácido 4-[[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(4-metil-3-tienil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2- metoxibenzoico

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(3-metil-2-furil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2- metoxibenzoico

ácido 4-({9-etinil-7-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-2- metoxibenzoico

ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metox¡benzoico

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(2-metilfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-prop-1-in-1-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino[-2-metoxibenzoico

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-vinil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

(continuación)

Nombre Químico

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alifático Ci_3, fluoroalifático Ci_3, -R1, -T-R1,-R2 y-T-R2;

T es una cadena alquileno Ci.3 opclonalmente sustituida con flúor;

R1 es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático Ci_3;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -C=C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 y-OR5;

R3 es hidrógeno, alifático Ci_3, fluoroalifático Ci.3 o -CH2OCH3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo^ cada R4 independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S;

R5 es hidrógeno, alifático Ci_3, fluoroalifático C1-3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; y

Rb se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y -

OCH2CF3;

para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que Ra es halo, alifático Ci_3, fluoroalifático C1.3, -OH, - Ojalifático C1.3), -O(fluoroalifático C1.3) o -C=C-R3, -CH=CH-R3, en el que R3 es hidrógeno, alifático Ci-3, fluoroalifático Ci.3 o -CH2-OCH3; o Ra es un anillo fenilo, furllo, pirrolidlnllo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático Ci_3.

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, alifático C1.3, fluoroalifático Ci_3, -OCH3, -OCF3, -C=C-H, -C=C-CH3, -C=C-CH2OCH3, -CH=CH2, - CH=CHCH3, /V-metilpirrolIdlnllo, tienilo, metlltlenilo, furilo, metilfurilo, fenilo, fluorofenilo y tolilo.

4. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6- metoxifen¡l)-5H-p¡r¡m¡do[5,4-d][2]benzazepin-2-il]am¡no}-2-metox¡benzoato.

5. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6- metoxifen¡l)-5H-p¡r¡m¡do[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metox¡benzoato.

6. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno proliferativo es un trastorno proliferativo inflamatorio crónico, un trastorno ocular proliferativo o un trastorno proliferativo benigno.

7. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el trastorno proliferativo es psoriasis, artritis reumatoide, retinopatía diabética o hemangioma.

8. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el trastorno proliferativo es cáncer de vejiga; cáncer renal; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón; cáncer cervical; cáncer esofágico; cáncer de cabeza y cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino; tumor cerebral; cáncer de hueso; o sarcoma de tejido blando.

9. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, donde el trastorno proliferativo es cáncer de pulmón.

10. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el trastorno proliferativo es cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer de mama metastásico; o cáncer de próstata dependiente de andrógenos o independiente de andrógenos.

11. El compuesto para su uso según la reivindicación 10, donde el trastorno proliferativo es cáncer peritoneal

primario o epitelial progresivo.

12. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el trastorno proliferativo es carcinoma de células renales metastásico; cáncer de pulmón de células no pequeñas; carcinoma bronquioloalveolar; adenocarcinoma del pulmón; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; tumor neuroendocrino metastásico; glioma; oligodendroglioma anaplásico; glioblastoma multiforme del adulto; o astrocitoma anaplásico del

adulto.

13. Un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento de un tumor maligno hematológico.

14. El compuesto para su uso según la reivindicación 13, donde el tumor maligno hematológico es leucemia mlelolde aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfoblástica aguda; leucemia linfocítica crónica; enfermedad de

Hodgkin; linfoma no de Hodgkin; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple; macroglobullnemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos o un síndrome mleloprollferativo.

15. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, donde el tumor maligno hematológico es linfoma de linfocitos T.

16. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, donde la leucemia mielógena crónica es CML acelerada o 20 fase de blasto de CML; el linfoma no de Hodgkin es linfoma folicular o linfoma de células de manto; los síndromes

mielodisplásicos son anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anillados, anemia refractaria con exceso de blastos o RAEB en transformación.