Compuestos orgánicos.

Compuesto que es una forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina,

que tiene un patrón de difracción de rayos X, expresado en cuanto a ángulos 2 θ, que incluye o más picosseleccionados a partir del grupo que consiste en aproximadamente 3,4, 6,0, 7,8, 8,7, 9,2, 9,7, 10,1, 10,4,11,2, 12,6, 14,1, 15,7, 16,8, 18,2, 18,9, 19,3, 19,6, 20,2 y 24,5 + 0,2 grados.

Compuestos orgánicos

La invención se refiere a una nueva forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina, al procedimiento para la preparación de la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina, a composiciones que contienen la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina, y la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad tumoral, cada una tal como se especifica a continuación y en las reivindicaciones.

La descripción también describe N-benzoil-estaurosporina amoría, el procedimiento para la preparación de Nbenzoil-estaurosporina amoría, composiciones que contienen la N-benzoil-estaurosporina amoría, y el uso de la Nbenzoil-estaurosporina amoría en métodos de diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos.

Antecedentes de la invención

El fármaco N-benzoil-estaurosporina se utiliza como un agente antitumoral. En general, se conoce en la técnica la preparación de la N-benzoil-estaurosporina. Sin embargo, también se sabe que diferentes formas polimórficas del mismo fármaco pueden tener diferencias sustanciales en ciertas propiedades farmacéuticamente importantes. Por tanto, existe una necesidad continua de nuevas formas sólidas de N-benzoil-estaurosporina y nuevos métodos de preparación. Los documentos US 5.093.330, EP 0 296 110 y JP 5247955 no describen la forma cristalina de Nbenzoilestaurosporina.

Sumario de la Invención

Según un aspecto, la invención proporciona una forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina tal como se define en la reivindicación 1 incorporada en el presente documento como referencia. Preferiblemente, la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina tiene un patrón de difracción de rayos X con un pico en un ángulo de refracción 2-theta (8) de 8, 7 ± 0, 2 tal como se representa en la figura 1.

Según todavía otro aspecto, la invención proporciona una composición que contiene N-benzoil-estaurosporina en una forma sólida, en la que al menos el 80% en peso de la N-benzoil-estaurosporina sólida es su forma cristalina II que tiene especialmente un patrón de difracción de rayos X con un pico en un ángulo de refracción 28 de 8, 7 ± 0, 2 tal como se representa en la figura 1. Se proporcionan diversas realizaciones y variantes.

Según todavía otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es para administración oral.

La presente descripción también describe N-benzoil-estaurosporina amoría, el procedimiento para la preparación de la N-benzoil-estaurosporina amoría, y composiciones que contienen N-benzoil-estaurosporina amoría.

La presente descripción proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que incluye una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz de N-benzoil-estaurosporina amoría, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de este aspecto de la invención pueden formularse, por ejemplo, para administración oral.

Según todavía otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para purificar la estaurosporina tal como se define en las reivindicaciones 13 y 14, ambas incorporadas en el presente documento como referencia.

Según todavía otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de N-benzoilestaurosporina, mediante la reacción de la estaurosporina con anhídrido benzoico. Este procedimiento, definido en la reivindicación 16 incorporada en el presente documento como referencia, comprende además opcionalmente sembrar la disolución de reacción para producir la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina, la presente descripción también describe un procedimiento en el que se produce la forma amoría.

La presente descripción también proporciona un procedimiento para la preparación de N-benzoil-estaurosporina amoría, que implica el secado por pulverización de una disolución que contiene N-benzoil-estaurosporina.

También se proporcionan en la presente descripción composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz de N-benzoil-estaurosporina amoría, producidas mediante el procedimiento descrito, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Según todavía otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fabricar la forma cristalina II de Nbenzoil-estaurosporina, incluyendo el procedimiento:

(a) proporcionar una disolución de N-benzoil-estaurosporina en un disolvente o bien prótico o bien aprótico;

(b) sembrar con la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina, y poner en contacto la mezcla de reacción con un disolvente de alcohol para formar un precipitado; y

(c) aislar el precipitado, que es la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina. Se proporcionan diversas realizaciones y variantes.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el diagrama de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina II de N-benzoilestaurosporina.

La figura 2 muestra un espectro infrarrojo característico de la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina.

La figura 3 muestra el diagrama de difracción en polvo de rayos X de una forma puramente amoría de N-benzoilestaurosporina.

La figura 4 muestra el diagrama de difracción en polvo de rayos X de una forma esencialmente amoría de N-benzoilestaurosporina.

Descripción detallada de la invención

A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden usarse cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente invención, se describen los métodos y materiales preferidos.

Para los propósitos de la presente invención, los siguientes términos se definen a continuación.

El compuesto cristalino, designado en el presente documento “forma cristalina II” y denominado a continuación en el presente documento la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina. Se caracteriza por medio de difracción en polvo de rayos X, y/o espectroscopía infrarroja. Además se describe a continuación.

“Farmacéuticamente aceptable” significa lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general no es tóxica y no es biológicamente indeseable, e incluye lo que es aceptable para uso veterinario y/o para uso farmacéutico humano.

“Anti-disolvente” es un disolvente que, cuando se añade a una disolución existente de una sustancia, reduce la solubilidad de la sustancia.

El término “composición” incluye, pero no se limita a, un polvo, una disolución, una suspensión, un gel, una pomada, una emulsión, y/o mezclas de los mismos. El término “composición” pretende abarcar un producto que contiene los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Una “composición” puede contener un solo compuesto o una mezcla de compuestos. Un “compuesto” es una sustancia química que incluye moléculas de la misma estructura química.

El término “composición farmacéutica” pretende abarcar un producto que comprende el/los principio (s) activo (s) , excipientes farmacéuticamente aceptables que forman el vehículo, así como cualquier producto que resulta, directa

o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o acumulación de cualesquiera dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es una forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina,

que tiene un patrón de difracción de rayos X, expresado en cuanto a ángulos 2 8, que incluye 5 o más picos seleccionados a partir del grupo que consiste en aproximadamente 3, 4, 6, 0, 7, 8, 8, 7, 9, 2, 9, 7, 10, 1, 10, 4, 5 11, 2, 12, 6, 14, 1, 15, 7, 16, 8, 18, 2, 18, 9, 19, 3, 19, 6, 20, 2 y 24, 5 + 0, 2 grados.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X que se muestra en la figura 1.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que permanece seco a humedad relativa del 95% y 25ºC.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene un espectro de absorción infrarroja con bandas de

absorción a aproximadamente 789, 773, 743, 704, 1066, 1026, 1458, 1398, 1383, 1602, 1577, 1497, 1627, 1680, 2934 y 3055 cm-1 ± 2 cm-1.

5. Composición que comprende N-benzoil-estaurosporina como un sólido, en la que al menos el 80% en peso de dicha N-benzoil-estaurosporina sólida es la forma cristalina II según la reivindicación 1.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que al menos el 90% en peso de dicha N-benzoil15 estaurosporina sólida es la forma cristalina II.

7. Composición según la reivindicación 5, en la que al menos el 95% en peso de dicha N-benzoilestaurosporina sólida es la forma cristalina II.

8. Composición farmacéutica que comprende:

(a) el compuesto según la reivindicación 1; y 20 (b) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que es una forma farmacéutica adecuada para administración oral.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que dicha forma farmacéutica se selecciona de un comprimido, una cápsula o una disolución.

12. N-benzoil-estaurosporina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de una enfermedad tumoral.

13. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina II según la reivindicación 1 de N-benzoil30 estaurosporina que comprende:

(a) proporcionar una disolución de N-benzoil-estaurosporina en un disolvente;

(b) poner en contacto la disolución con un segundo disolvente para formar un precipitado; y

(c) aislar el precipitado; en el que disolvente se selecciona de alcohol bencílico, DMF, DMSO, ácido acético,

o PEG; y en el que el segundo disolvente se selecciona de etanol, THF o una disolución de etanol en agua. 35 14. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende además secar el precipitado aislado.

15. Compuesto que es la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina producida mediante el procedimiento según la reivindicación 13.

16. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina II según la reivindicación 1 de N-benzoilestaurosporina que comprende:

(a) hacer reaccionar la estaurosporina con anhídrido benzoico para formar una disolución;

(b) sembrar la disolución con la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina;

(c) añadir un segundo disolvente; y

(d) aislar el producto; en el que el segundo disolvente se selecciona de etanol o una disolución de etanol en agua.

17. Compuesto que es la forma cristalina II de N-benzoil-estaurosporina producida mediante el procedimiento según la reivindicación 16.