Compuestos novedosos y métodos para terapia.

Un compuesto seleccionado el grupo que consiste en:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable, o isómero óptico enriquecido de los mismos.

Compuestos novedosos y métodos para terapia Se desvelan grupos fosfonato que contienen análogos de nucleótido, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos 4.659.825, 4.808.716, 4.724.233, 5.142.051, 5.302.585, 5.208.221, 5.352.786, 5.356.886, 5.663.159,

5.977.061 y 05459256, en las publicaciones EP número EP 421.819, 434.450, 481.214, 468.119, 269.947, 481.214, 630.381, 369.409, 454.427, 618.214 y 398.231 y en los documentos WO 95/07920, 27002808A1, 09526734A1, 94/03467, 94/03467, 95/07920, 07/002912, 05/066189, 02/08241 y 94/03467, CN 101066981, Daluge et al. (34th 10 Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy, Oct. 4-7, 1994) , Cihlar et al., "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 39 (1) : 117-124 (1995) y Holy et al., "ACS Symp. Ser." 401: 57-71 (1989) y Holy, "Kem. Ind." 38 (10) : 457-462 (1989) , Naessens et al., "Biochem. Pharmacol.", 15 de julio de 1999; 58 (2) : 311-23, Valerianova et al. "Anticancer Res." 2001 Mayo-Junio; 21 (3B) : 2057-64, Parker WB, Shaddix SC, Rose LM, Pham PT, Hua M, Vince R Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. Abr. 2000; 19 (4) : 795-804, Daluge SM, Good SS,

Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parr y NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR, Krenitsky TA. Antimicrob Agents Chemother. Mayo 1997; 41 (5) : 1082-1093, y el documento WO2007/136650.

Esta invención se refiere a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable, o isómero óptico enriquecido de los mismos.

Otras realizaciones de la invención incluyen compuestos de la invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, el uso de dicho compuesto en el tratamiento de tumores malignos o para la profilaxis o terapia de infecciones víricas, y la combinación del compuesto (1) con otros agentes antivirales o antitumorales.

La presente invención proporciona los compuestos de la invención, composiciones farmacéuticas que emplean dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos. Con fines de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y cuando corresponda, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se modifique por el contexto inmediato:

Alquilo se refiere a hidrocarburos saturados ramificados, normales o cíclicos C1-C15. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4.

Isómero se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Además, como se usa en el presente documento, la expresión "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede unirse en un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida, pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro-o levorrotatoria) en la que giran la luz paralela en la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de lo compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas de estereoisómeros que pueden definirse, en cuando a la estereoquímica absoluta, como (R) o (S) . La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas opcionalmente puras y mezclas de intermedios. Los isómeros ópticamente activos (R) y (S) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. Pretenden incluirse todas las formas tautoméricas.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o de bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupo similares a los mismos (por ejemplo, fenol o ácido hidroxámico) . Pueden formarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales pueden obtenerse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales pueden obtenerse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio iónico, y similares, específicamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un precursor, un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K o similares) , o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones se realizan normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) , que se incorpora en el presente documento por referencia.

Un portador farmacéuticamente aceptable incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos) , agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes

de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes endulzantes, agentes aromatizantes, colorantes, materiales similares y sus combinaciones, como los conocería una persona normalmente experta en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences 18ª Ed. Mack Printing Company, 1990, pp 1289-1329, incorporado en el presente documento por referencia) . Excepto en la medida que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

Tal como se usa en el presente documento, el término "portador/excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable, o isómero óptico enriquecido de los mismos.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2 que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado entre un agente antivírico o un agente antitumoral/antineoplásico.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que el agente antivírico se selecciona entre un grupo que consiste d.

3. azido-3'-desoxitimidina (zidovudina, AZT) .

2. desoxi-3'-tiacitidina (3TC) , 2', 3'-didesoxi-2', 3'15 didehidroadenosina (D4A) , 2', 3'-didesoxi-2', 3'-didehidrotimidina (D4T) , carbovir (carbocíclico 2', 3'-didesoxi-2', 3'didehidroguanosine) .

3. azido-2', 3'-didesoxiuridina, 5-fluorotimidina, (E) -5- (2-bromovinil) -2'-desoxiuridina (BVDU) , 2cloro-2'-desoxiadenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluorouracilo, 5-fluorouridina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, 5trifluorometil-2'-desoxiuridina, 6-azauridina, ácido 5-fluoroorótico, metotrexato, triacetiluridina, 1- (2'-desoxi-2'-fluoro-1beta-D-arabinosil) -5-yodocitidina (FIAC) , tetrahidroimidazo (4, 5, 1-jk) - (1, 4) -benzodiazepin-2 (1H) -tiona (TIBO) .

2. nor

GMP cíclico, 6-metoxipurina arabinósido (ara-M) , 6-metoxipurina arabinósid.

2. O-valerato, citosina arabinósido (ara

C) , 2', 3'-didesoxinucleósidos, nucleósidos acíclicos, nucleótidos acíclicos, ribavirina (adenina arabinósido) , 2-tio-6azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3-deazaneoplanocina, neoplanocina, rimantidina, adamantina, foscarnet (fosfonoformiato trisódico) , citoquinas, interferones incluyendo interleucinas, factores estimuladores de colonias de macrófagos/granulocitos, antagonistas de las citoquinas, receptores de interleucinas solubles e inhibidores de la proteína quinasa C.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que el agente antitumoral/antineoplásico se selecciona entre un grupo que consiste en abarelix (Plenaxis depot®) ; aldesleuquina (Prokine®) ; Aldesleuquina (Proleukin®) ; Alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoina (Panretin®) ; alopurinol (Zyloprim ®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido de arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfan intravenoso (Busulfex®) ; busulfan oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatino (Paraplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU®) ; carmustina (Gliadel®) ; carmustina con Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer®) ; celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucilo (Leukeran®) ; cisplatino (Platinol®) ; cladribine (Leustatin®, 2-CdA®) ; clofarabina (Clolar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Injection®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) : dacarbazina (DTIC-Dome®) , dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®) ; Darbepoetina alfa (Aranesp®) ; daunorrubicina liposomal (DanuoXome®) ; daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin ®) ; daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®) ; Denileuquina diftitox (Ontak®) ; dexrazoxano (Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) : doxorrubicina (Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®) ; doxorrubicina (Adriamycin PFS Injection®) ; doxorrubicina liposomal (Doxil®) ; propionato de dromostanolona (dromostanolone®) ; propionato de dromostanolone (masteron injection®) ; Elliott's B Solution (Elliott's B Solution®) ; epirrubicina (Ellence®) ; Epoetin alfa (epogen®) ; erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Emcyl®) ; fosfato de etopósido (Etopophos®) ; etopósido, VP-16 (Vepesid®) : ex emestano (Aromasin®) ; Filgrastim (Neupogen®) ; floxuridina (intraarterial) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) ; fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®) ; folvestrant (Faslodex®) ; gefitinib (Iressa®) ; gemcitabina (Gemzar®) ; gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) ; acetato de goserelina (Zoladex Implant®) ; acetato de goserelina (Zoladex®) ; acetato de histrelina (Histrelin implant®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®) ; idarrubicina (Idamycin®) ; ifosfamida (IFEX®) ; mesilato de imatinib (Gleevec®) ; interferón alfa 2a (Roferon A®) ; Interferón alfa-2b (Intron A®) ; irinotecan (Camptosar®) : lenalidomida (Revlimid ®) ; letrozol (Femara®) ; leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®) ; Acetato de leuprólido (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol ®) : lomustina-CCNU (CeeBU®) ; mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargen®) ; acetato de megestrol (Megace®) ; melfalan, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (Mesnex tabs®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsalen (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; Nofetumomab (Verluma®) ; Oprelvekin (Neumega®) ; oxaliplatino (Eloxatin®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas unidas a la proteína paclitaxel (Abraxane®) : palifermina (Kepivance®) ; pamidronato (Aredia®) : pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine) ®) ; pegaspargasa (Oncaspar®) ; Pegfilgrastim (Neulasta®) ; pemetrexed disodio (Alimta®) ; pentostatina (Nipent®) ; pipobroman (Vercyte®) ; plicamicina, mitramicina (Mithracin®) ; porfímero de sodium (Photofrin®) ; procarbazina (Matulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; Rasburicasa (Elitek®) ; Rituximab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; Sargramostim (Prokine ®) ; sorafenib (Nexavar®) ; estreptozocina (Zanosar®) ; maleato de sunitinib (Sutent®) ; talco (Sclerosol®) ; tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar®) ; tenipósido, VM-26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®) ; tiotepa (Thioplex®) ; topotecan (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; Tositumomab (Bexxar®) ; Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®) ; Trastuzumab (Herceptin®) ; tretinoina, ATRA (Vesanoid®) ; Mostaza de uracilo (Uracil Mustard Capsules®) ; valrubicina (Valstar®) ; vinblastina (Velban®) ; vincristina (Oncovin®) ; vinorrelbina (Navelbine®) ; y zoledronato (Zometa®) .

6. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método de inhibición del crecimiento de un tumor/cáncer en un sujeto.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método de inhibición de la proliferación celular de células de un tumor/cáncer en un sujeto.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad neoplásica en un sujeto.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia hematológica en un sujeto.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento del linfoma no Hodgkin (NHL) en un sujeto.

11. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso en un método de inhibición del crecimiento de un tumor/cáncer en un sujeto.

12. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso en un método de inhibición de la proliferación celular de células tumorales/cancerosas en un sujeto.

13. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso en un método para tratar una 5 enfermedad neoplásica en un sujeto.

14. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso en un método para tratar una neoplasia hematológica en un sujeto.

15. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso en un método para tratar linfoma no Hodgkin (NHL) en un sujeto.