Compuestos neuroprotectores y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Utilización de, como mínimo, un compuesto de la siguiente fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

- a representa 0 ó 1;

- b representa un enlace simple o un enlace doble;

- c representa un enlace simple o un enlace doble;

- d representa 0 ó 1;

- X representa un átomo de oxígeno o de nitrógeno

, con reserva de que cuando X representa un átomo de oxígeno entonces d tiene valor de 0 y cuando X representa un átomo de nitrógeno entonces d tiene valor de 1;

- R1, R2, R3, y R4, idénticos o distintos, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, especialmente escogido entre F, Cl, Br ó l, un grupo hidróxilo, o un grupo alcóxilo de 1 ó 2 átomos de carbono;

- R5 y R6, idénticos o distintos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 átomos de carbono cuyo núcleo aromático está eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos hidróxilo, alcóxilo de 1 ó 2 átomos de carbono, trifluorometilo o nitro;

- R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

- R8 representa un átomo de oxígeno o un grupo -NR9R10, R9 y R10, idénticos o distintos, que representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con la reserva de que cuando R8 representa un átomo de oxígeno, entonces a tiene valor de 1, b representa un enlace simple y c representa un enlace doble y que cuando R8 representa un grupo -NR9R10, entonces a tiene valor de 0, b representa un doble enlace y c representa un enlace simple;

o sales farmacéuticamente aceptables,

para la preparación de un medicamento con actividad neuroprotectora destinado al tratamiento de deterioros neuronales.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06291167.

Solicitante: BIOCODEX.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 7, AVENUE GALLIENI 94250 GENTILLY FRANCIA.

Inventor/es: GIRARD, PHILIPPE, LE GUERN,MARIE-EMMANUELLE, HUBLOT,BERNARD, GILLARDIN,JEAN-MARIE, Berthon-Cédille,Laurence, VERLEYE,MARC.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/536 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos neuroprotectores y composiciones farmacéuticas que los comprenden La presente invención se refiere a la utilización de compuestos neuroprotectores dentro del marco del tratamiento de deterioros neuronales relacionados con patologías del sistema nervioso.

El deterioro, especialmente la muerte neuronal, desempeña un papel esencial prácticamente en todas las patologías que implican degeneración neuronal aguda o crónica. Se supone que numerosos moduladores neuroquímicos intervienen en la aparición de lesiones del sistema nervioso. Por ejemplo, en la epilepsia, la neurotransmisión con exceso de glutamato, la alteración de la inhibición relacionada a GABA y las alteraciones del equilibrio ácido-básico, pueden comportar una serie de eventos que conducen a alteraciones y a la muerte celular.

Se han podido elucidar en estos últimos años varias vías bioquímicas que llevan a la muerte neuronal. Uno de los casos más documentados se refiere a la excitotoxicidad del glutamato. Este neurotransmisor aminoácido es liberado de manera excesiva en caso de isquemia, por ejemplo, lo que provoca por vía de una activación excesiva de sus receptores neuronales, un aflujo de iones calcio al interior de las neuronas y conduce a la muerte celular por necrosis o apoptosis.

Por definición, la neuroprotección es una actividad que tiene como consecuencia la preservación, la recuperación, la curación o la regeneración del sistema nervioso, de sus células, su estructura y su función (Vajda y otros (2002) J. Clin Neurosci.9:4-8) . La neuroprotección se ejerce especialmente, tal como se indica en la figura 9 sobre los procesos que conducen a la muerte neuronal.

Los mecanismos supuestos, simultáneamente complejos y variados, de la muerte neuronal, tal como el stress oxidativo, las disfunciones mitocondriales, la agregación protéica, la apoptosis y la inflamación (Youdim y otros (2005) , TIPS 26: 27-35) , permiten pensar que los tratamientos neuroprotectores actúan a varios niveles en el plano neurológico y bioquímico (Youdim MB y otros (2005) J. Neural. Transm. 112:519-537) (Sellal y otros (2005) Therapie, 60:89-107) .

Por lo tanto, dentro del marco del tratamiento de los accidentes isquémicos cerebrales, se ha podido demostrar que numerosos agentes que inhiben ciertas etapas del proceso de muerte neuronal, tales como antagonistas del glutamato, agentes anti-inflamatorios, agentes moduladores de los canales iónicos, de los agentes anti-radicales libres, o incluso de los antagonistas de GABA, poseen acción neuroprectora en los animales.

No obstante, los numerosos ensayos clínicos realizados hasta la actualidad no han permitido confirmar el potencial de estos compuestos como agentes neuroprotectores en el hombre.

Un objetivo de la presente invención es, por lo tanto, dar a conocer composiciones farmacéuticas que tienen eficacia 40 neuroprotectora superior a la de las composiciones ya conocidas.

La solicitud de patente DE 34 39 055 indica que la etifoxina presenta efectos ansiolíticos y anticonvulsivos, es decir, el perfil de un antiepiléptico con una componente tranquilizante. Esta solicitud de patente indica igualmente que la etifoxina potencia en un modelo animal los efectos antiepilépticos y ansiolíticos del clobazam.

El resumen del artículo de Kruse & Kuch (1985) Arzneimittel-Forschung /Drug Research 35:133-135 indica que la etifoxina presente efectos anticombulsivos en ratones.

El artículo de Doongaji y otros (1976) Journal of Postgraduate Medicine 22:37-43 indica, por su parte, que la 50 etafenoxina sería útil para el tratamiento de síntomas psíquicos y somáticos de la ansiedad acompañada de depresión.

La presente invención se origina, en particular, de la demostración por los inventores de que la etifoxina y la desetiletifoxina poseen acción neuroprotectora in vitro y en los animales.

La invención se define por las reivindicaciones siguientes 1 a 19.

La presente invención se refiere, por lo tanto, a la utilización de, como mínimo, un compuesto de la fórmula siguiente (I) :

en la que:

- a representa 0 ó 1;

- b representa un enlace simple o un enlace doble;

- c representa un enlace simple o un enlace doble;

- d representa 0 ó 1;

-x representa un átomo de oxígeno o de nitrógeno, con la reserva de que cuando X representa un átomo de oxígeno, entonces d tiene valor 0 y cuando X representa un átomo de nitrógeno, entonces d tiene valor 1;

-R1, R2, R3, y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en especial escogido entre F, Cl, Br, ó I, un grupo hidrógilo, o un grupo alcoxilo de 1 ó 2 átomos de carbono;

-R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 átomos de carbono cuyo núcleo aromático está eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos hidróxilo, alcóxilo de 1 ó 2 átomos de carbono, trifluorometilo o nitro;

-R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilado, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

-R8 representa un átomo de oxígeno o un grupo –NR9R10, R9 y R10, idénticos o diferentes, representado un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con la reserva que cuando R8 representa un átomo de oxígeno entonces a tiene valor de 1, b representa un enlace simple y c representa un enlace doble y cuando R8 representa un grupo –NR9R10 entonces a tiene valor de 0, b representa un doble enlace y c representa un enlace simple;

o sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento con actividad neuroprotectora destinado al tratamiento de deterioros neuronales.

Se designa por “actividad neuroprotectora” una acción que tiene como consecuencia la preservación, recuperación, curación o regeneración del sistema nervioso, de sus células, de su estructura y de su función (Vajda y otros (2002) J Clin Neurosci 9:4-8) .

Se designa por “deterioros neuronales”, las lesiones microscópicas de células observadas en diferentes patologías neurológicas. Estas lesiones pueden ser especialmente de tipo isquémico, atrófico, de pérdida neuronal, inclusiones intracitoplásmicas o intranucleares, degeneración neurofibrilar o granulo-vacuolar.

A título de ejemplo, las lesiones neuronales observadas en la enfermedad de Alzheimer asocian una degenerescencia neurofibrilar con pérdida de sinapsis en el hipocampo y las zonas próximas del lóbulo temporal, focos intracorticales de prolongaciones neuronales espesadas, simultáneamente axonales y dendríticas (neuritas) , y una degenerescencia granulovacuolar. Las lesiones isquémicas observadas en accidentes vasculares isquémicos asocian un núcleo oscurecido y un citoplasma muy basófilo y retraído. Las enfermedades neurodegenerativas vienen acompañadas de lesiones de tipo de atrofia neuronal con despoblación de zonas características de la enfermedad (Augustinack y otros (2002) ; Acta Neuropatho1.103:26-35) – (Harrison – Arnett Blackwell Ed 1995) – (Cambier – Masson Ed 2000) .

En una forma de realización particular de la utilización, tal como se ha definido anteriormente los deterioros neuronales están relacionado con patologías escogidas dentro de una lista que comprende:

- epilepsia,

- accidentes vasculares cerebrales, isquémicos o hemorrágicos,

- enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o la enfermedad de Friedreich,

-las facomatosis,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Utilización de, como mínimo, un compuesto de la siguiente fórmula (I) :

en la que:

- a representa 0 ó 1;

- b representa un enlace simple o un enlace doble;

- c representa un enlace simple o un enlace doble;

- d representa 0 ó 1;

- X representa un átomo de oxígeno o de nitrógeno, con reserva de que cuando X representa un átomo de oxígeno entonces d tiene valor de 0 y cuando X representa un átomo de nitrógeno entonces d tiene valor de 1;

-R1, R2, R3, y R4, idénticos o distintos, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, especialmente escogido entre F, Cl, Br ó l, un grupo hidróxilo, o un grupo alcóxilo de 1 ó 2 átomos de carbono;

-R5 y R6, idénticos o distintos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 átomos de carbono cuyo núcleo aromático está eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos hidróxilo, alcóxilo de 1 ó 2 átomos de carbono, trifluorometilo o nitro;

-R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

-R8 representa un átomo de oxígeno o un grupo –NR9R10, R9 y R10, idénticos o distintos, que representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con la reserva de que cuando R8 representa un átomo de oxígeno, entonces a tiene valor de 1, b representa un enlace simple y c representa un enlace doble y que cuando R8 representa un grupo –NR9R10, entonces a tiene valor de 0, b representa un doble enlace y c representa un enlace simple;

o sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento con actividad neuroprotectora destinado al tratamiento de deterioros neuronales.

2. Utilización, según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento que tiene actividad de regeneración de las células del sistema nervioso central destinado al tratamiento de deterioros neuronales.

3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, en el que los deterioros neuronales están relacionados con patologías escogidas dentro de la lista que comprende:

- epilepsia,

- accidentes vasculares cerebrales, isquémicos o hemorrágicos,

- enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o la enfermedad de Friedreich,

-las facomatosis, en especial las neurofibromatosis,

-las neuropatías, tales como neuropatías carenciales, en especial, alcohólicas, neuropatías tóxicas o medicamentosas, en especial con la vincristina, neuropatías relacionadas con una afección metabólica, tal como diabetes, neuropatías relacionadas con un proceso inflamatorio, en especial, el síndrome de Guillain-Barré, neuropatías infecciosas, en especial zona, y neuropatías rádicas,

- la polineuritis paraneoplásica,

- la esclerosis en placa,

- la esclerosis lateral amiotrófica,

- la esquizofrenia,

- la depresión,

- los tumores cerebrales,

- la enfermedad de Parkinson, y otros

- las demencias, tales como enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick o demencia vascular.

4. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 3, de un compuesto de la siguiente fórmula (II) :

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 son los definidos anteriormente.

5. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 4, de los compuestos de las siguientes fórmulas (III) y (IV) :

6. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 3, de un compuesto de la siguiente fórmula (V) :

en la que R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son los definidos en la reivindicación 1.

7. Utilización, según la reivindicación 1, 2, 3 ó 6, de compuestos de las siguientes fórmulas (VI) y (VII) :

8. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el medicamento es apropiado para la administración a un individuo que tiene necesidad del mismo con una dosis unitaria de 50 mg a 1500 mg, especialmente de 150 a 200 mg del compuesto, tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 y 4 a 7.

9. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento es apropiado para la administración a un individuo que tiene necesidad del mismo a una dosis de 50 mg/día a 1500 mg/día, en especial de 150 mg/día a 200 mg/día, del compuesto, tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 y 4 a 7.

10. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el medicamento es apropiado para administración por vía oral. 15

11. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el medicamento se presenta en forma de polvo, pastillas, cápsulas o bolsitas.

12. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el compuesto es etifoxina y el medicamento ejerce un efecto 20 neurotrófico.

13. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el compuesto, tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 y 4 a 7 está asociado, como mínimo, a un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de patologías definidas en la reivindicación 3.

14. Producto que contiene:

• como mínimo, un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 y 4 a 7 o sus sales farmacéuticamente aceptables, y

• como mínimo, un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de las patologías escogidas en la lista que comprende:

- epilepsia,

- accidentes vasculares cerebrales, isquémicos o hemorrágicos,

- enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o la enfermedad de Friedreich,

-las facomatosis, en especial las neurofibromatosis,

-las neuropatías, tales como neuropatías carenciales, en especial, alcohólicas, neuropatías tóxicas o

medicamentosas, en especial con la vincristina, neuropatías relacionadas con una afección metabólica, tal como 40 diabetes, neuropatías relacionadas con un proceso inflamatorio, en especial, el síndrome de Guillain-Barré,

neuropatías infecciosas, en especial zona, y neuropatías rádicas,

- la polineuritis paraneoplásica,

- la esclerosis en placa,

- la esclerosis lateral amiotrófica,

- la esquizofrenia,

- la depresión,

- los tumores cerebrales,

- la enfermedad de Parkinson, y otros

- las demencias, tales como enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick o demencia vascular.

como producto de combinación para utilización separada, simultánea o desplazada en el tiempo para el tratamiento de deterioros neuronales relacionados con estas patologías.

15. Compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 y 4 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización, como medicamento con actividad neuroprotectora en el tratamiento de deterioros neuronales.

16. Compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización, según la reivindicación 15, a título de medicamento con actividad de regeneración de las células del sistema nervioso central en el tratamiento de deterioros neuronales.

17. Compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización, según la reivindicación 15 ó 16, en el que los deterioros neuronales están relacionados con las patologías escogidas en la lista que comprende:

- epilepsia,

- accidentes vasculares cerebrales, isquémicos o hemorrágicos,

- enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o la enfermedad de Friedreich,

-las facomatosis, en especial las neurofibromatosis,

-las neuropatías, tales como neuropatías carenciales, en especial, alcohólicas, neuropatías tóxicas o medicamentosas, en especial con la vincristina, neuropatías relacionadas con una afección metabólica, tal como diabetes, neuropatías relacionadas con un proceso inflamatorio, en especial, el síndrome de Guillain-Barré, neuropatías infecciosas, en especial zona, y neuropatías rádicas,

- la polineuritis paraneoplásica,

- la esclerosis en placa,

- la esclerosis lateral amiotrófica,

- la esquizofrenia,

- la depresión,

- los tumores cerebrales,

- la enfermedad de Parkinson, y otros

- las demencias, tales como enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick o demencia vascular.

18. Compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización, según una de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el compuesto, tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 y 4 a 7 está asociado, como mínimo, a un compuesto adicional destinado a la prevención o tratamiento de las patologías definidas en la reivindicación 17.

19. Compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización, según la reivindicación 15, en el que el compuesto es etifoxina y ejerce un efecto neurotrófico.