Compuestos neuroprotectores, antiinflamatorios y antiepilépticos.

Compuestos neuroprotectores, antiinflamatorios y antiepilépticos.

Se describe un compuesto de fórmula

(I), donde R se selecciona entre grupo metilo o un grupo etilo:

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sus formas hidroxiácidas, las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos y prodrogas y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de sus formas hidroxiácidas y, en particular, dichos compuestos, sus formas hidroxiácidas, sales, etc. para su uso en la prevención de: enfermedades neurodegenerativas o neurológicas, deterioro cognitivo, enfermedades con alteraciones del metabolismo del APP, inflamación o procesos inflamatorios, o epilepsia, crisis epilépticas y convulsiones.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330844.

Solicitante: NEURON BIO, S.A.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SIERRA AVILA,SALETA, BURGOS MUÑOZ,JAVIER SANTOS, RAMOS MARTÍN,María del Carmen, GUZMÁN SÁNCHEZ,Fernando, SANTANA MARTÍNEZ,Soraya.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D309/30 (Atomos de oxígeno, p. ej. delta-lactonas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/366 (teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. delta-lactonas)
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Compuestos neuroprotectores, antiinflamatorios y antiepilépticos.

Fragmento de la descripción:

COMPUESTOS NEUROPROTECTORES, ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIEPILÉPTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o del sistema nervioso y en especial de la enfermedad de Alzheimer y de la epilepsia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palien dichas enfermedades. De todas ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente. Los fármacos actuales ofrecen pocos beneficios a los pacientes, por lo que es necesario la búsqueda de compuestos neuroprotectores para paliar esta enfermedad.

Debido al poco éxito de estos fármacos se han abierto nuevas líneas de investigación, y, entre ellas, destaca en los últimos tiempos la investigación de los inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCR) (más conocidos como estatinas) como agentes terapéuticos. De hecho, se ha descrito una reducción significativa del riesgo de alzhéimer en pacientes tratados con estatinas (Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet. 2000. 356: 1627-1631). En el caso de EA en las últimas décadas se han puesto en marcha varios ensayos clínicos de fase II usando principalmente atorvastatina y simvastatina. Sin embargo, hasta el momento dichos estudios no han sido capaces de demostrar la eficacia terapéutica de las estatinas frente a la enfermedad de Alzheimer (Burgos JS, Benavides J, Douillet P, Velasco J, Valdivieso F. How statins could be evaluated successfully in clinical triáis for Alzheimer's disease? Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2012. 27(3): 151-153).

Es conocido en el estado de la técnica (EP2241561) que modificaciones en la estructura del anillo hexahidronaftalénico de ciertas estatinas resulta en estatinas (NST0037) con una elevada capacidad hipocolesterolémica y neuroprotectora. Previamente se había identificado que una metilación en el anillo de (3-hidroxipiranona en la simvastatina producía un derivado con capacidad inhibitoria de la HMGCR in vitro que se traducía en efecto hipocolesterolémico in vivo (US6541511 B1), si bien este documento no refiere a la capacidad neuroprotectora de dicha estatina modificada.

En la actualidad existe la necesidad de desarrollar nuevos compuestos, en particular estatinas, con eficacia terapéutica frente a enfermedades neurodegenerativas, esto es, compuestos con elevada actividad neuroprotectora que, adicionalmente, presenten un buen paso de barrera hematoencefálica.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe dos nuevos derivados de la estatina NST0037 donde el anillo de p-hidroxipiranona de la molécula ha sido protegido mediante la incorporación de un grupo metilo o un grupo etilo. Estos nuevos derivados son el 2-etilbutanoato de (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-(2-((2R, 4R)-4-hidroxi-5-metil-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil)-3,7-dimetil-1, 2, 3, 7, 8, 8a-hexahidronaftalen-1-ilo (también identificado en ocasiones en esta solicitud de patente como NST0076) y el 2-etilbutanoato de (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-(2-((2R,4R)-5-etil-4- hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil)-3,7-dimetil-1, 2, 3, 7, 8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (también identificado en ocasiones en esta solicitud de patente como NST0078). Estas modificaciones, sorprendentemente y en comparación con lo descrito en la patente US6541511 B1, no produjeron moléculas con actividad inhibitoria de la HMGCR similar o mejor a la molécula de partida, según ensayos in vitro e in vivo realizados por los inventores. Sin embargo, y también sorprendentemente, los inventores detectaron una alta capacidad neuroprotectora de las dos moléculas NST0076 y NST0078 de la invención. De hecho, los compuestos de la invención presentan un alto potencial neuroprotector in vivo, superior al de la simvastatina, protegiendo además de la epilepsia, disminuyendo la actividad enzimática de la p-secretasa (BACE), la cual es una diana terapéutica para el tratamiento de la EA, ya que es responsable de la ruta amiloidogénica en el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP) y disminuyendo la neuroinflamación. Adicionalmente, los inventores decidieron estudiar el paso de barrera hematoencefálica (BHE) de los derivados NST0076 y NST0078, encontrando sorprendentemente que ambos compuestos presentan niveles en el cerebro muy superiores a los detectados para la simvastatina, lo que se confirmó con ensayos in vitro que predecían también un mejor acceso a cerebro

La ausencia de actividad hipolipemiante de los compuestos se ha puesto de manifiesto mediante la determinación de la actividad de los mismos sobre HMGCR en comparación con una estatina comercial que inhibe la enzima (la simvastatina), y con la monacolina J, que presenta una estructura similar pero que posee una capacidad inhibitoria de la HMGCR muy inferior a la de la simvastatina (Ejemplo 2, Figura 1). Con el objetivo de caracterizar mejor los efectos de los compuestos sobre el metabolismo lipídico y contrastar los resultados encontrados in vitro, los inventores decidieron analizar con más detalle la actividad hipocolesterolémica usando modelos in vivo y evaluando el efecto agudo de los compuestos

derivados NST0076 y NST0078 en un modelo de hiperlipidemia familiar en ratón (Ejemplo 2, Figura 2).

La actividad antiepiléptica y anticonvulsivante de los compuestos se ha demostrado mediante la determinación de la protección de las crisis epilépticas y de las convulsiones en un modelo de epilepsia en ratones (Ejemplo 3, Figura 3). Dicho ejemplo pone de manifiesto el potencial empleo de estos compuestos en la prevención y/o tratamiento de la epilepsia y de las crisis convulsivas o convulsiones. El efecto neuroprotector de NST0076 y NST0078 se ha evaluado frente al daño neuronal en hipocampo causado por la acción de una sustancia excitotóxica (Ejemplo 3, Figuras 4 y 5). Los inventores encontraron que estos compuestos son sorprendentemente mejores neuroprotectores que la simvastatina, protegiendo de la muerte neuronal y de la neuroinflamación inducida. Dicho ejemplo pone de manifiesto el potencial empleo de estos compuestos en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades asociadas al síndrome excitotóxico, como las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.

También se ha evaluado el efecto de los compuestos sobre la actividad p-secretasa (BACE), observándose que de forma sorprendente los compuestos NST0076 y NST0078, y al contrario de lo que sucede con la simvastatina, presentan una efecto inhibitorio sobre BACE en cerebro de roedores o de pez cebra (Ejemplo 4, Figuras 6 y 7). Dicho ejemplo pone de manifiesto el potencial empleo de este compuesto en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades asociadas a alteraciones en el metabolismo de la proteína precursora del p-amiloide (APP), como la EA.

Con el objetivo de definir el paso de barrera hematoencefálica de los compuestos NST0076 y NST0078, se han analizado diferentes parámetros in silico, como el paso de barrera teórico condicionado por la lipofilicidad de los compuestos, o mediante ensayos in vitro, analizando el porcentaje de paso de BHE y su permeabilidad efectiva (Figura 8) tal como se describe en el Ejemplo 5, en el que se observa que ambos derivados de NST0037 presentan un alto paso teórico de BHE, siendo éste sorprendentemente superior al de la simvastatina. Adicionalmente se comprobó en ratones que el acceso de las moléculas al cerebro era sorprendentemente superior en el caso de los nuevos derivados de NST0037 frente al paso de una estatina de referencia, la simvastatina (Ejemplo 5, Figura 9). Posteriormente se han determinado...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I), donde R se selecciona entre un grupo metilo y un grupo etilo:

R

sus formas hidroxiácidas, las sales farmacéuticamente aceptables de dichos

hidroxiácidos y prodrogas y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos

compuestos y de sus formas hidroxiácidas.

2. Una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 y/o sus formas hidroxiácidas y/o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos hidroxiácidos y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos o de sus formas hidroxiácidas, y al menos un adyuvante, portador y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, sus formas hidroxiácidas o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos hidroxiácidos y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos o de sus formas hidroxiácidas para su uso como medicamento.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, sus formas hidroxiácidas o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos hidroxiácidos y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos o de sus formas hidroxiácidas para su uso como medicamento según la reivindicación 3, donde dicho uso es para la prevención y/o el tratamiento de:

a. enfermedades neurodegenerativas y/o del sistema nervioso,

b. deterioro cognitivo,

c. inflamación o procesos inflamatorios, y

d. epilepsia, crisis epilépticas y convulsiones.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, sus formas hidroxiácidas o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos hidroxiácidos y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos o de sus formas hidroxiácida para su uso como medicamento según la reivindicación 4, donde las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan del grupo que comprende: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple, Creutzfeldt-Jacob, ataxia de Friedreich, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia muscular espinal, encefalopatías espongiformes, enfermedad de Devic, síndrome de Gillain-Barré, enfermedad de Canavan, espondilosis, enfermedad de Lafora, síndrome de Down y síndrome de Korsakov.

6. Uso de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus formas hidroxiácidas, de una sal farmacéuticamente aceptable de dichos hidroxiácidos y/o de una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos o de sus formas hidroxiácidas en la elaboración de un medicamento.

7. Uso según la reivindicación 6 donde el medicamento se emplea en la prevención y/o el tratamiento de:

a. enfermedades neurodegenerativas y/o del sistema nervioso,

b. deterioro cognitivo,

c. inflamación o procesos inflamatorios, y

d. epilepsia, crisis epilépticas y convulsiones

8. Uso según la reivindicación 7, donde las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan del grupo que comprende: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (EI_A) o esclerosis múltiple, Creutzfeldt-Jacob, ataxia de Friedreich, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia muscular espinal, encefalopatías espongiformes, enfermedad de Devic, síndrome de Gillain-Barré, enfermedad de Canavan, espondilosis, enfermedad de Lafora, síndrome de Down y síndrome de Korsakov.

% ACTIVIDAD HMGCR

Figura 1

IC50 (nM)

SIMVASTATINA MONACOLINA J NST0076 NST0078

21+3

811+172

603+177

39934+26155

Fracciones de colesterol (% respecto al control)

Figura 2

140 n

120

100

80

0

Colesterol total Colesterol-LDL Colesterol-HDL

Simvastatina

NST0076 NST0078

co

Simvastatina + KA NST0076 + KA NST0078 + KA

Area bajo la curva de epilepsia (% respecto Vehículo+KA)

4 *

ES 2 524 647 Al

Figura 4

0)

c

o

ns

0)

"O

a

ro

c

0)

u

o

Q.

1001 ------

90

80'

70'

60'

30'

20'

0

Vehículo + PBS + Vehículo

Vehículo + KA

1x

P

1x

1x

Simvastatina + KA

2.0x

0.5x

0.9x

NST0076 + KA

+ Vehículo + Simvastatina + NST0076

2.4x

0.2x

0.9x

NST0078 + KA

+ NST0078

Sin daño

Dañados

Muertos

Score astrogliosis

Figura 5

3.0

2.5

2.0

1.5 1,0 0,5 0,0

Hipocampo Corteza Corteza Región

Motora Lateral Amigdaloide

Vehículo + PBS + Vehículo

Vehículo + KA + Vehículo

Simvastatina + KA + Simvastatina

NST0076 + KA + NST0076

NST0078 + KA + NST0078

Control Simvastatina NST0076 NST0078

UO

O

O

Ul

O O O

O O O

O

o

94±2 (% BACE del control)

*

tt

(Q

C

0)

o>

ES 2 524 647 Al

a.u BACE / ^g proteína

Figura 7

1600 -| 1500 - 1400 1300 - 1200 - 1100 - 1000 900 - 800 - 700 - 600

Control

Simvastatina

**

#

T

NST0078

Figura 8

90 1 80 - 70 -

^ 60 '

co

O 40 - o

</i

£ 30 - 20 -

-

0

X

0

A

VERAPAMILO X TEOFILINA

SIMVASTATINA

NST0076

^ NST0078

T--------------------------------------1--------------------------------------1--------------------------------------1

Pe x 10-6 (cm/s)

Figura 9

Tiempo post-administración (h)

Cmax |^g/g cerebro)

tmax (h)

AUCn.6 (^g h/g)

Simvastatina

6,3±2,0

12,5

NST0076

11,9±3,0

37,1

NST0078

4,4±0,9

17,0

Figura 10

00

ro

c

(D

4-1

(/)

CU

c

;0

ü

cu

4-1

c

cu

u

c

o

u

NST0076

NST0078

Simvastatin

Tiempo post-administración (h)

Cmax(^g/mL)

tmax (h)

AUCn.fi(^g h/mL)

-m-

Simvastatina

0,2±0,1

0,7

NST0076

4,0±1,1

12,1

NST0078

4,7±0,8

17,4

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 06.06.2013 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

© lnt.CI.: C07D309/30 (2006.01)

A61K31/366 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

Documentos citados

Reivindicaciones

afectadas

WO 02100323 A2 (RANBAXY LABORATORIES Y KUMAR) 19.12.2002, reivindicación 1.

EP 2241561 A1 (NEURON BIOPHARMA) 20.10.2010, todo el documento.

WO 9911258 A1 (NOVARTIS) 11.03.1999, reivindicaciones 4,8.

1-5

1-8

1-3

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia

Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud

E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado

0 para todas las reivindicaciones

di para las reivindicaciones n°:

Fecha de realización del informe

Examinador

Página

29.10.2013

M. P. Fernández Fernández

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