Compuestos moduladores de receptores de andrógenos.
Un compuesto de fórmula (III), (IV) o (V)**Fórmula**
en donde
R1 es hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro u opcionalmente sustituido anillo heterocíclico de 5- o 6-miembros; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-7, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, tio alquilo C1-7 o alcoxi C1-7;
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, o R2 y R3 juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros opcionalmente sustituido;
en donde al menos dos de R1, R2 y R3 no son hidrógeno;
R4, R4', R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-7, halo alquilo C1-7 o hidroxi alquilo C1-7; átomo E del anillo es C o N; línea discontinua significa un enlace doble opcional.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FI2010/000065.
Solicitante: ORION CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Finlandia.
Dirección: ORIONINTIE 1 02200 ESPOO FINLANDIA.
Inventor/es: RASKU, SIRPA, KARJALAINEN, ARJA, HOLM,PATRIK, TORMAKANGAS,OLLI, WOHLFAHRT,GERD, SALO,HARRI, HÖGLUND,IISA, KNUUTTILA,PIA, VESALAINEN,ANNIINA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/416 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
- A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
- A61K31/438 A61K 31/00 […] › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61K31/4523 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
- A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D231/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos moduladores de receptores de andrógenos Campo Técnico La presente invención se refiere a los compuestos terapéuticamente activos y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos útiles en el tratamiento de receptores nucleares, especialmente los receptores de esteroides, y en particular condiciones y enfermedades dependientes del receptor de andrógenos (AR) , y a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. En particular, la invención revela los compuestos estructurados de carboxamida no esteroidea y acil hidrazona que tienen utilidad como moduladores de tejidos selectivos del receptor de andrógenos (SARM) . Los compuestos de la invención, que poseen actividad antagonista de AR, son útiles para tratar pacientes que requieren una terapia antagonista del receptor de andrógenos. En particular, los antagonistas de AR de la invención son útiles en el tratamiento o prevención del cáncer, particularmente el cáncer dependiente de AR, tal como cáncer de próstata, y otras enfermedades en donde se desea el antagonismo de AR.
Antecedentes de la invención En los últimos años, ha habido un creciente interés en el desarrollo de moduladores no esteroideos de los receptores de esteroides para uso terapéutico. Se ha demostrado que los ligandos no esteroideos pueden lograr una mejor selectividad por el receptor y mejores propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacológicas. Por receptor de andrógenos (AR) , antagonistas no esteroideos (antiandrógenos) ahora se utilizan clínicamente para contrarrestar las acciones indeseables de andrógenos excesivos.
Los andrógenos, que funcionan a través de AR, son esenciales para la iniciación y la progresión del cáncer de próstata. Por lo tanto, el tratamiento de cáncer de próstata avanzado, consiste en terapias de ablación de andrógenos, tales como la castración quirúrgica o la manipulación hormonal utilizando agonistas de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) , anti-andrógenos o ambos. Aunque tales terapias inicialmente conducen a la regresión de la enfermedad, eventualmente todos los pacientes progresan a una fase tardía resistente a la castración que es refractaria a los tratamientos actuales. El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) se asocia con mayores niveles de AR. La primera generación de anti-andrógenos como la bicalutamida muestra propiedades agonistas en células diseñadas para expresar los niveles más altos de AR. Se ha demostrado in vitro e in vivo, que el aumento de la expresión de AR confiere resistencia de las líneas celulares de cáncer próstata a la terapia de antiandrógeno. Para superar los problemas de resistencia, pueden tener utilidad unos anti-andrógenos de segunda generación que retienen el antagonismo en células que expresan el exceso de AR en el tratamiento de CRPC.
Los antagonistas del receptor de andrógenos no esteroideos se han descrito anteriormente por ejemplo en patent publications EP 100172, EP 1790640, US 6, 087, 509, US 6, 673, 799, US 7271188, WO 03/057669, WO 2004/ 099188, WO 2006/133567, WO 2008/124000, WO 2009/028543 y WO 2009/055053.
Los compuestos de carboxamida estructurados relacionados han sido descritos en WO 2008/062878.
Narayan, Ramesh et al., Nuclear Receptor Signalling 2008 (6) , E010 describe los moduladores selectivos de andrógenos en el desarrollo preclínico y clínico.
Resumen de la invención Se ha encontrado que los compuestos de fórmula III, IV o V son potentes moduladores del receptor de andrógenos (AR) , en particular los antagonistas de AR. Los compuestos de fórmula III, IV o V muestran una afinidad notablemente alta y fuerte actividad antagonista en los receptores de andrógenos. También en células que sobreexpresan AR ("células que sobreexpresan AR") los compuestos de la invención poseen de alto a completo antagonismo de AR, mientras que muestran sólo un mínimo agonismo. Los compuestos de la invención también inhiben eficazmente la proliferación de línea celular de cáncer de próstata. Por otra parte, los compuestos de la invención tienen un bajo potencial de interacciones fármaco-fármaco, el perfil de seguridad favorable y suficiente solubilidad en agua.
Los compuestos de la invención son por lo tanto particularmente útiles como medicamentos en el tratamiento de cáncer de próstata y otras condiciones y enfermedades dependientes de AR en las que se desea el antagonismo de AR.
Se revelan los compuestos de fórmula (I)
en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o anillo heterocíclico de 5-o 6-miembros opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-7, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, tio alquilo C1-7 o alcoxi C1-7;
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, o R2 y R3 juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-o 6-miembros opcionalmente sustituido; en donde al menos dos de R1, R2 y R3 no son hidrógeno; R4, R4’, R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-7, halo alquilo C1-7 o hidroxi alquilo C1-7;
el átomo E del anillo es C o N; la línea discontinua significa un enlace doble opcional; A es un anillo heterocíclico de 5 -12 miembros; B es un anillo heterocíclico de 5-miembros, en donde 1-3 de los miembros son heteroátomos seleccionados de N, O
y S; 15 R8 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, ciano alquilo C1-7, amino alquilo C1-7, oxo alquilo C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, metilsulfonamido alquilo C1-7, oxiran alquilo C1-7, alquilo C1-7-amino, hidroxi alquilo C1-7-amino, alcoxi C1-7 alquilo C1-7-amino, alquilo C1-7-amino alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7-amino alquilo C1-7, hidroxiimino alquilo C1-7, halo alquilo C1-7-hidroxi alquilo C1-7, C (O) R10, -OC (O) R17, -NHC (O) R18 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 -12 miembros opcionalmente 20 sustituido, cada grupo opcionalmente unido al anillo A por medio de un ligador alquileno C1-7; R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, oxo, hidroxi alquilo C1-7, oxo alquilo C1-7 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 -6 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente unido al anillo A por medio de un ligador alquileno C1-7; R10 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, halo alquilo C1-7, alcoxi C1-7, NR11R12, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 -12 miembros opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, amino alquilo C1-7, alquilo C1-7 amino alquilo C1-7, R12 es hidrógeno o alquilo C1-7; R13 y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, ciano o hidroxi alquilo C1-7; R15 y R16 son, independientemente, hidrógeno, oxo, tioxo, alquilo C1-7 o ciano;
R17 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, amino alquilo C1-7 o alquilo C1-7-amino alquilo C1-7;
R18 es alquilo C1-7, amino alquilo C1-7 o alquilo C1-7-amino alquilo C1-7; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención provee un compuesto que es de fórmula III, IV o V o es una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en donde R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, A y E son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I) .
Una clase de compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (VI) , en dónde R1 es halógeno, metilo, ciano, 10 nitro o trifluorometilo; R2 es ciano, halógeno o nitro; R3 es hidrógeno, halógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-3; A, R8, y R9 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I) .
Una subclase preferida de compuestos de fórmula (VI) son los compuestos, en donde R1 es halógeno, R2 es ciano; R3 es hidrógeno, halógeno o metilo; R4 es hidrógeno, R5 es metilo, y A, R8, y R9 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I) .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula III, IV o V como se definió anteriormente o una sal de este farmacéuticamente aceptable para utilizar en un método para la prevención o el tratamiento de un trastorno dependiente del receptor de andrógenos (AR) .
En otra clase de compuestos se prefieren los compuestos de fórmula (III) , (IV) , (V) o (VI) en la que A es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos:
En donde cada uno de los anillos anteriores se sustituyen por R8 y R9 como se definen anteriormente. Se prefieren los compuestos de fórmula (III) , (IV) , (V) o (VI) en donde A es uno cualquiera de los grupos (5 ') , (6') , (7 ') , (8') , (12 ') , (20 ') , (21') , (27 ') y (28') o tautómeros de los mismos.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (III) , (IV) o (V)
en donde 5 R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro u opcionalmente sustituido anillo heterocíclico de 5-o 6-miembros;
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-7, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, tio alquilo C1-7 o alcoxi C1-7; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, o R2 y R3 juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-o 6-miembros opcionalmente sustituido; 10 en donde al menos dos de R1, R2 y R3 no son hidrógeno; R4, R4’, R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-7, halo alquilo C1-7 o hidroxi alquilo C1-7; átomo E del anillo es C o N; línea discontinua significa un enlace doble opcional;
A es un anillo heterocíclico d.
5. 12 miembros;
R8 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, ciano alquilo C1-7, amino alquilo C1-7, oxo alquilo C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, metilsulfonamido alquilo C1-7, oxiran alquilo C1-7, alquilo C1-7-amino, hidroxi alquilo C1-7-amino, alcoxi C1-7 alquilo C1-7-amino, alquilo C1-7-amino alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7-amino alquilo C1-7, hidroxiimino alquilo C1-7, halo alquilo C1-7-hidroxi alquilo C1-7, C (O) R10, -OC (O) R17, -NH-C (O) R18 o un anillo carbocíclico o heterocíclico d.
5. 12 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente unido al anillo A por medio de un ligador alquileno C1-7;
R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, oxo, hidroxi alquilo C1-7, oxo alquilo C1-7 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente unido al anillo A por medio del
ligador alquileno C1-7;
R10 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, halo alquilo C1-7, alcoxi C1-7, NR11R12, o un anillo carbocíclico o heterocíclico d.
5. 12 miembros opcionalmente sustituido;
R11 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, amino alquilo C1-7, alquilo C1-7 amino alquilo C1-7,
R12 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R13 y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, ciano o hidroxi alquilo C1-7;
R17 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, amino alquilo C1-7 o alquilo C1-7-amino alquilo C1-7;
R18 es alquilo C1-7, amino alquilo C1-7 o alquilo C1-7-amino alquilo C1-7; o es una sal de estos farmacéuticamente aceptable en donde el alquilo C1-7 es un radical de cadena lineal, ramificada o ciclada saturada que tiene 1 a 7 átomos de carbono, y ligador alquileno C1-7 es una cadena alquilo C1-7 lineal o ramificada saturada que conecta dos grupos a la vez.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A es cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el átomo del anillo E es C, R1 es halógeno, alquilo C1-7, ciano, nitro o halo alquilo C1-7, R2 es ciano, halógeno o nitro, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, A es cualquiera de
o los tautómeros de los mismos,
R13 y R14 son hidrógeno, R4 (y R4’ si es aplicable) es hidrógeno o metilo, R5 es hidrógeno o alquilo C1-7, R6 (si es aplicable) es hidrógeno,
R8 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, halógeno, hidroxiimino alquilo C1-7, a anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros o -C (O) R10, en donde R10 es alquilo C1-7, y
R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es de fórmula (VI)
en donde R1 es halógeno, metilo, ciano, nitro o trifluorometilo; R2 es ciano, halógeno o nitro; R3 es hidrógeno, halógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo; y R5 es hidrógeno o alquilo C1-3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es halógeno, R2 es ciano; R3 es hidrógeno, halógeno o metilo; R4 es hidrógeno, y R5 es metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etil) -3- (morfolina-4-carbonil) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S/R) -N- (1- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) propan-2-il) -3- (piridin-4-il) -1 H-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida;
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) etil) -5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) isoxazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) isoxazol-3-carboxamida; N- (2- (3- (3, 4-dicianofenil) -1H-pirazol-1-il) etil) -3- (piridin-3-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (R) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -3- (1-hidroxietil) -1H-pirazol-5-carboxamida;
(S) -2-amino-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida; (R) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) butan-2-il) -1 H-pirazol-5-carboxamida; (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (piridin-3-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida;
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) etil) -3- (furan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; 3-tert-butil-N- (1- (5- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) furan-2-il) propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida;
3. tert-butil-N- (2- (5- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) furan-2-il) etil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) etil) -5- (piridin-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -5-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (R) -N- (1- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (1-hidroxietil) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metilisoxazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida;
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (piridin-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-metiltiazol-4-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-carboxamida; (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-morfolinotiazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1H-pirazol-4-il) tiazol-4-carboxamida; (S) -N-{1-[3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1-hidroxietil) isoxazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-etil-1, 2, 4-oxadiazol-5-carboxamida;
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1-hidroxietil) tiazol-4-carboxamida; (R) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) -2- (cianometil) tiazol-4-carboxamida; (S) -N-{1-[3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) imidazo[1, 2-a]pirimidina-2-carboxamida; (S) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) -1H-pirazol-5-carboxamida; o (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2, 4, 6, 7-tetrahidropirano[4, 3-c]pirazol-3-carboxamida.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizar en un método para el tratamiento o prevención de una condición dependiente del receptor de andrógenos, que comprende la administración a un sujeto necesitado del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto.
9. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la condición dependiente del receptor de andrógenos es el cáncer de próstata.
10. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la condición dependiente del receptor de andrógenos es el cáncer de próstata resistente a la castración.
11. Uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno dependiente del receptor de andrógenos (AR) .
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la condición dependiente del receptor de andrógenos es el cáncer de próstata.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la condición dependiente del receptor de andrógenos es el cáncer de próstata resistente a la castración.
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