Compuestos macrocíclicos y métodos para su producción.

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

el resto X1 representa -OR1,

-NR1R2 o R3;

R1, R2 y R3 representan independientemente alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilarilo o alquenilheteroarilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;

y en la que uno o más átomos de carbono de R1, R2 y R3 que no forman parte de un grupo arilo o heteroarilo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S(O)p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en el que uno o más átomos de carbono de R1, R2 y R3 están opcionalmente reemplazados por carbonilo;

o R1 y R2 están unidos de manera que NR1R2 representa un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene el átomo de nitrógeno especificado y en el que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S(O)p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en el que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente reemplazados por carbonilo y pudiendo estar el anillo heterocíclico opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo;

y en la que uno o más átomos de carbono de un grupo R1, R2 y R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

o R1 y/o R2 representa hidrógeno;

R9 representa H u OH;

n representa un enlace sencillo o doble, con la salvedad de que cuando n representa un doble enlace R9 representa H;

R4, R5, R6, R7 y R8 representan independientemente H, F, Cl, Br, alquenilo o alquilo en los que uno o más átomos de carbono de dicho grupo alquilo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S(O)p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en los que uno o más átomos de carbono de dicho grupo alquilo están opcionalmente reemplazados por carbonilo y pudiendo estar el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

X2, X3, X4, X5 y X6 representan independientemente C o N, y en el caso de que cualquiera de estos grupos represente N, el sustituyente unido está ausente;

con la condición de que cuando R4, R6, R7 y R8 representan todos H y X2, X3, X4, X5 y X6 representan todos C, entonces R5 no puede representar OH, -O-alquilo u -O(CO)-alquilo;

incluyendo cualquier tautómero del mismo; e incluyendo un aducto de metanol del mismo en el que se forma un cetal mediante la combinación del grupo ceto en C-53 y el grupo hidroxilo en C-15 y metanol.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos macrocíclicos y métodos para su producción

Introducción 5

La presente invención se refiere a análogos de sangliferina, que son útiles tanto como inhibidores de ciclofilina, por ejemplo en el tratamiento de una infección viral producida por virus tales como el virus de la hepatitis C (VHC) , el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o como inmunosupresores por ejemplo para su uso en la profilaxis de rechazo de trasplantes, y como agentes antiinflamatorios, por ejemplo para 10 su uso en trastornos inflamatorios. La presente invención también proporciona los compuestos para su uso en medicina, en particular para el tratamiento de una infección por VHC o VIH y para su uso como agente inmunosupresor o antiinflamatorio, en enfermedades en las que es útil la inhibición del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) tal como distrofia muscular o como productos intermedios en la generación de otros compuestos útiles en medicina. 15

Antecedentes de la invención

Hepatitis C

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN de cadena positiva, y su infección es la principal causa de hepatitis tras una transfusión. El VHC es la infección crónica portada por la sangre más común y es la principal causa de muerte por enfermedad hepática en los Estados Unidos. La Organización Mundial de la Salud estima que hay más de 170 millones de portadores crónicos de infección por VHC, lo que constituye aproximadamente el 3% de la población mundial. Entre los pacientes infectados por VHC no tratados, aproximadamente el 70%-85% desarrollan 25 infección crónica por VHC, y por tanto están en alto riesgo de desarrollar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. En los países desarrollados, el 50-76% de todos los casos de cáncer hepático y dos tercios de los trasplantes de hígado se deben a infección crónica por VHC (Manns et al, 2007) .

Además de las enfermedades hepáticas, los pacientes infectados de manera crónica también pueden desarrollar 30 otras enfermedades crónicas relacionadas con el VHC, y sirven como fuente de transmisión a otros. La infección por VHC produce complicaciones no hepáticas tales como artralgias (dolor articular) , exantema cutáneo y daño a órganos internos, principalmente al riñón. La infección por VHC representa una importante carga para la atención sanitaria global, y actualmente no hay ninguna vacuna disponible para la hepatitis C (Strader et al., 2004; Jacobson et al. 2007; Manns et al., 2007; Pawlotsky, 2005; Zeuzem & Hermann, 2002) . 35

Tratamiento del VHC

El tratamiento de referencia (standard of care, SoC) actual son inyecciones subcutáneas de interferón-α pegilado (pIFNα) y dosificación oral del fármaco antiviral ribavirina durante un periodo de 24-48 semanas. El éxito en el 40 tratamiento se define por una respuesta virológica sostenida (SVR) , que se define por la ausencia de ARN de VHC en el suero al final del periodo de tratamiento y 6 meses después. Las tasas de respuesta global a SoC dependen principalmente del genotipo y los niveles de ARN de VHC antes del tratamiento. Es más probable que los pacientes con genotipo 2 y 3 respondan a SoC que los pacientes infectados con el genotipo 1 (Melnikova, 2008; Jacobson et al., 2007) . 45

Un número significativo de pacientes con VHC no responden adecuadamente al tratamiento SoC, o no pueden tolerar la terapia debido a efectos secundarios, lo que conduce a problemas frecuentes relacionados con la finalización del ciclo completo. La tasa de SVR clínica global de SoC es sólo de aproximadamente el 50% (Melnikova, 2008) . El desarrollo de resistencia es otro factor subyacente para el fracaso del tratamiento (Jacobson et 50 al. 2007) . El SoC también está contraindicado en algunos pacientes que no se consideran candidatos para el tratamiento, tales como pacientes con episodios significativos pasados de depresión o enfermedad cardiaca. Los efectos secundarios del SoC, que conducen frecuentemente a interrupción del tratamiento, incluyen enfermedad seudogripal, fiebre, fatiga, enfermedad hematológicas, anemia, leucopenia, trombocitopenia, alopecia y depresión (Manns et al., 2007) . 55

Considerando los efectos secundarios asociados con los prolongados tratamientos usando SoC, el desarrollo de resistencia y la tasa global de éxito por debajo del nivel óptimo, se necesitan urgentemente nuevos tratamientos más eficaces y más seguros para el tratamiento de la infección por VHC. Los objetivos de los nuevos tratamientos incluyen potencia mejorada, perfil de toxicidad mejorado, perfil de resistencia mejorado, calidad de vida mejorada y 60 la mejora resultante en el cumplimiento de los pacientes. El VHC tiene un ciclo de vida corto y por tanto es común el desarrollo de resistencia a fármacos durante la terapia farmacológica.

Se está desarrollando una terapia antiviral dirigida específicamente para la hepatitis C (STAT-C) novedosa, también conocida como fármacos antivirales de acción directa (DAA) que selecciona como diana proteínas virales tales como 65 la ARN polimerasa viral NS5B o la proteasa viral NS3 (Jacobson et al, 2007; Parfieniuk et al., 2007) . Además,

también se están desarrollando compuestos novedosos que seleccionan como diana proteínas humanas (por ejemplo ciclofilinas) en lugar de dianas virales, lo que podría esperarse que conduciría a una reducción en la incidencia de resistencia durante la terapia farmacológica (Manns et al., 2007; Pockros, 2008; Pawlotsky J-M, 2005) .

Inhibidores de ciclofilina 5

Las ciclofilinas (CyP) son una familia de proteínas celulares que desempeñan una actividad peptidil-prolil cis-trans isomerasa que facilita los cambios conformacionales y el plegamiento de la proteína. Las CyP están implicadas en procesos celulares tales como regulación de la transcripción, respuesta inmunitaria, secreción de proteínas y función mitocondrial. El virus VHC recluta CyP para su ciclo de vida durante la infección de seres humanos. Originalmente, 10 se pensó que las CyP estimulan la actividad de unión al ARN de la proteína no estructural del VHC ARN polimerasa NS5B que promueve la replicación del ARN, aunque se han propuesto varias hipótesis alternativas incluyendo una necesidad de la actividad PPIasa de CyP. Se cree que diversas isoformas de CyP, incluyendo A y B, están implicadas en el ciclo de vida del VHC (Yang et al., 2008; Appel et al., 2006; Chatterji et al., 2009; Gaither et al., 2010) . La capacidad para generar desactivaciones en células T de ratones (Colgan et al., 2000) y seres humanos 15 (Braaten y Luban, 2001) indica que CyPA es opcional para el crecimiento y la supervivencia celulares. Se han observado resultados similares con la alteración de homólogos de CyPA en bacterias (Herrler et al., 1994) , Neurospora (Tropschug et al., 1989) y Saccharomyces cerevisiae (Dolinski et al. 1997) . Por tanto, la inhibición de CyP representa un objetivo en el huésped novedoso y atractivo para tratar la infección por VHC, y una posible nueva adición a SoC o STAT-C/fármacos DAA, con el objetivo de aumentar la SVR, prevenir la aparición de resistencia y 20 disminuir los efectos secundarios del tratamiento.

Ciclosporina A, 1 DEBIO-025, 2 25

Se sabe que la ciclosporina A (Inoue et al. 2003) (“CsA”) y sus análogos clínicos no inmunosupresores estructuralmente relacionados de manera estrecha DEBIO-025 (Paeshuyse et al. 2006; Flisiak et al. 2008) , NIM811 30 (Mathy et al. 2008) y SCY-635 (Hopkins et al., 2009) se unen a las ciclofilinas, y como inhibidores de ciclofilina han mostrado eficacia in vitro y clínica en el tratamiento de la infección por VHC (Crabbe et al., 2009; Flisiak et al. 2008; Mathy et al. 2008; Inoue et al., 2007; Ishii et al., 2006; Paeshuyse et al., 2006) . Aunque estudios de resistencia anteriores en CsA mostraron mutaciones en la ARN polimerasa NS5B de VHC y sugirieron que sólo la ciclofilina B estaría implicada en el proceso de replicación del VHC (Robida et al., 2007) , estudios recientes han sugerido un 35 papel esencial para la ciclofilina A en la replicación del VHC (Chatterji et al. 2009; Yang et al., 2008) . Considerando que las mutaciones en la proteína viral NS5A también están asociadas con la resistencia a CsA y que NS5A interacciona tanto con CyPA como con CypB para su actividad peptidil-prolil cis/trans isomerasa (PPIasa) específica, se sugiere adicionalmente un papel para ambas ciclofilinas en el ciclo de vida viral (Hanoulle et al., 2009) .

El efecto anti-VHC de los análogos de ciclosporina es independiente de la propiedad inmunosupresora, que es 5 dependiente de calcineurina. Esto indicó que la necesidad esencial para la actividad de VHC es la unión de CyP y que no... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

Fórmula (I)

en la que:

el resto X1 representa -OR1, -NR1R2 o R3;

R1, R2 y R3 representan independientemente alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilarilo o alquenilheteroarilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con 15 arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;

y en la que uno o más átomos de carbono de R1, R2 y R3 que no forman parte de un grupo arilo o heteroarilo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en el que uno o más átomos de carbono de R1, R2 y R3 están opcionalmente 20 reemplazados por carbonilo;

o R1 y R2 están unidos de manera que NR1R2 representa un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene el átomo de nitrógeno especificado y en el que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S (O) p en el que p 25 representa 0, 1 ó 2 y en el que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente reemplazados por carbonilo y pudiendo estar el anillo heterocíclico opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo;

y en la que uno o más átomos de carbono de un grupo R1, R2 y R3 pueden estar opcionalmente sustituidos 30 con uno o más átomos de halógeno;

o R1 y/o R2 representa hidrógeno;

R9 representa H u OH; 35

n representa un enlace sencillo o doble, con la salvedad de que cuando n representa un doble enlace R9 representa H;

R4, R5, R6, R7 y R8 representan independientemente H, F, Cl, Br, alquenilo o alquilo en los que uno o más 40 átomos de carbono de dicho grupo alquilo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en los que uno o más átomos de carbono de dicho grupo alquilo están opcionalmente reemplazados por carbonilo y pudiendo estar el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

X2, X3, X4, X5 y X6 representan independientemente C o N, y en el caso de que cualquiera de estos grupos represente N, el sustituyente unido está ausente;

con la condición de que cuando R4, R6, R7 y R8 representan todos H y X2, X3, X4, X5 y X6 representan todos C, entonces R5 no puede representar OH, -O-alquilo u –O (CO) -alquilo;

incluyendo cualquier tautómero del mismo; e incluyendo un aducto de metanol del mismo en el que se forma un cetal mediante la combinación del grupo ceto en C-53 y el grupo hidroxilo en C-15 y metanol.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n representa un enlace senillo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R9 representa OH.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 representa OH. 15

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 representa H, Me o F.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R7 representa H o F.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 y/o R7 representan F.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X1 representa NR1R2.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R1 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, 25 alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilarilo o alquenilheteroarilo, y R2 representa H, alquilo, alquenilo u -O-alquilo.

10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que NR1R2 representa morfolinilo, oxazinano o uno de los grupos dados a conocer en la siguiente tabla: 30

.

11. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:

y 5

incluyendo cualquier tautómero del mismo; o un isómero del mismo en el que el enlace C=C en C26, 27

mostrado como trans es cis; e incluyendo un aducto de metanol del mismo en el que se forma un cetal mediante la combinación del grupo ceto en C-53 (si está presente) y el grupo hidroxilo en C-15 y metanol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como producto farmacéutico.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como producto farmacéutico para el tratamiento de infecciones virales tales como infección por VHC o VIH o como agente inmunosupresor o antiinflamatorio. 10

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 11, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable que comprende además un segundo principio activo o principio activo posterior.

16. Procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V 20

Fórmula V

en la que X1 es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y cada R11 es independientemente alquilo C1-4 o bencilo;

con un macrociclo aldehídico (compuesto de fórmula VI) :

en la que X2, X3, X4, X5, X6, R4, R5, R6, R7 , R8, R9 y n son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

17. Compuesto de fórmula (VI) :

en la que X2, X3, X4, X5, X6, R4, R5, R6, R7 , R8, R9 y n son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.