Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H, Hal, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C2-9 opcionalmente sustituido, alcheterociclilo puenteado C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido o alc(C1-4)- heterociclilo opcionalmente sustituido; y en el que dicho profármaco del compuesto de fórmula (1) es un éster fenílico, éster alifático (C8-24), éster aciloximetílico, carbamato o un éster de aminoácido; cada uno de R4 y R7 es, independientemente, H, F, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R5 es H, R5AC(NH)NH(CH2)r5 o R5BNHC(S)NH(CH2)r5, en donde r5 es un número entero de 0 a 2, R5A es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; R5B es tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde tioalcoxi representa un grupo alquilo ligado al grupo molecular parental a través de un enlace sulfuro, en donde tioalc-heterociclilo representa un grupo tioalcoxi sustituido con un grupo heterociclilo; y R6 es H o R6AC(NH)NH(CH2)r6 o R6BNHC(S)NH(CH2)r6, en donde r6 es un número entero de 0 a 2, R6A es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; R6B 25 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde uno, pero no ambos, de R5 y R6 es H

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos indólicos sustituidos que tienen actividad inhibidora de óxido nítrico sintasa (NOS), a composiciones farmacéuticas y diagnósticas que los contienen y a su uso médico, 5 particularmente como compuestos para el tratamiento de apoplejía, lesión por reperfusión, trastornos neurodegenerativos, trauma de cabeza, daño neurológico asociado con el injerto de baipás de arterias coronarias (CABG), migraña con y sin aura, migraña con alodinia, cefalea crónica de tipo tensional (CTTH), dolor neuropático, dolor posterior a apoplejía y dolor crónico.

El óxido nítrico (NO) tiene diversos papeles en procesos tanto patológicos como normales, incluyendo la regulación 10 de la presión sanguínea, en la neurotransmisión y en sistemas de defensa de macrófagos (Snyder et ál., Scientific American, mayo de 1992: 68). El NO es sintetizado por tres isoformas de óxido nítrico sintasa, una forma constitutiva en células endoteliales (eNOS), una forma constitutiva en células neuronales (nNOS) y una forma inducible encontrada en células macrófagas (iNOS). Estas enzimas son proteínas homodímeras que catalizan una oxidación de cinco electrones de L-arginina, dando NO y citrulina. El papel del NO producido por cada una de las isoformas de 15 NOS es bastante único. La sobreestimulación o sobreexposición de isoformas de NOS individuales, especialmente nNOS e iNOS, representa un papel en varios trastornos, incluyendo choque séptico, artritis, diabetes, lesión por isquemia-reperfusión, dolor y diversas enfermedades neurodegenerativas (Kerwin, et ál., J. Med. Chem. 38:4343, 1995), mientras que la inhibición de la función de eNOS conduce a efectos no deseados tales como activación potenciada de glóbulos blancos y plaquetas, hipertensión y aterogénesis incrementada (Valance y Leiper, Nature 20 Rev. Drug Disc.2002, 1, 939).

Los inhibidores de NOS tienen el potencial de ser usados como agentes terapéuticos en muchos trastornos. Sin embargo, la conservación de la función de óxido nítrico sintasa fisiológicamente importante sugiere lo conveniente del desarrollo de inhibidores selectivos para la isoforma que inhiban preferentemente nNOS sobre eNOS.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 25

Se ha encontrado que ciertos compuestos indólicos sustituidos con amidina en 5 y 6 son inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS), y son particularmente inhibitorios para la isoforma nNOS.

La invención presenta un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente 30 sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H, Hal, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclico puenteado opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; y en el que dicho profármaco del compuesto de fórmula (1) es un éster fenílico, éster 35 alifático (C8-24), éster aciloximetílico, carbamato o un éster de aminoácido; cada uno de R4 y R7 es, independientemente, H, F, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R5 es H, R5AC(NH)NH(CH2)r5 o R5BNHC(S)NH(CH2)r5, en donde r5 es un número entero de 0 a 2, R5A es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-40 heterociclilo opcionalmente sustituido; R5B es tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde tioalcoxi representa un grupo alquilo ligado al grupo molecular parental a través de un enlace sulfuro, en donde tioalc-heterociclilo representa un grupo tioalcoxi sustituido con un grupo heterociclilo; y R6 es H o R6AC(NA)NH(CH2)r6 o R6BNHC(S)NH(CH2)r6, en donde r6 es un número entero de 0 a 2, R6A es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-45 arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; R6B es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente

sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde uno, pero no ambos, de R5 y R6 es H.

En ciertas realizaciones, R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H, Hal, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo 5 C2-9 opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada uno de R4 y R7 es, independientemente, H, F, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R5 es H o R5AC(NH)NH(CH2)r5, en donde r5 es un número entero de 0 a 2, R5A es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo oponalmente sustituido; y R6 es H o 10 R6AC(NH)NH(CH2)r6, en donde r6 es un número entero de 0 a 2, R6A es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido.

En una realización, R5A es tiometoxi, tioetoxi, tio-n-propiloxi, tio-i-propiloxi, tio-n-butiloxi, tio-ibutiloxi, tio-t-butiloxi, 15 fenilo, bencilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-isoxazol, 3-isoxazol, 4-isoxazol, 2-isotiazol, 3-isotiazol y 4-isotiazol.

En una realización, R6A es metilo, fluorometilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, tiometoxi, tioetoxi, tio-n-propiloxi, tio-i-propiloxi, tio-n-butiloxi, tio-i-butiloxi, tio-t-butiloxi, fenilo, bencilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-isoxazol, 3-isoxazol, 4-isoxazol, 2-isotiazol, 3-20 isotiazol y 4-isotiazol.

En ciertas realizaciones, uno o más de R1, R2 y R3 no es H. En una realización, R1 es (CH2)m1X1, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en:

en donde 25

cada uno de R1A y R1B es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada uno de R1C y R1D es, independientemente, H, OH, CO2R1E o NR1FR1G, en donde cada uno de R1E, R1F y R1G es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo 30 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, o R1C y R1D junto con el carbono al que están unidos son C=O; Z1 es NR1H, NC(O)R1H, NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, NC(S)R1H, NC(S)NHR1H, NS(O)2R1H, O, S, S(O) o S(O)2, en donde R1H es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; m1 es un número entero de 2 a 6; n1 es un número entero de 35 1 a 4; p1 es un número entero de 0 a 2; y q1 es un número entero de 0 a 5.

En una realización adicional, R2 es (CH2)m2X2, en donde X2 se selecciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; 5

cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H, Hal, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C2-9 opcionalmente sustituido, alc-heterociclilo puenteado C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

y en el que dicho profármaco del compuesto de fórmula (1) es un éster fenílico, éster alifático (C8-24), éster 10 aciloximetílico, carbamato o un éster de aminoácido;

cada uno de R4 y R7 es, independientemente, H, F, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R5 es H, R5AC(NH)NH(CH2)r5 o R5BNHC(S)NH(CH2)r5, en donde r5 es un número entero de 0 a 2, R5A es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo 15 opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; R5B es tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido,

en donde tioalcoxi representa un grupo alquilo ligado al grupo molecular parental a través de un enlace sulfuro,

en donde tioalc-heterociclilo representa un grupo tioalcoxi sustituido con un grupo heterociclilo; y 20

R6 es H o R6AC(NH)NH(CH2)r6 o R6BNHC(S)NH(CH2)r6, en donde r6 es un número entero de 0 a 2, R6A es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; R6B es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 25 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido,

en donde uno, pero no ambos, de R5 y R6 es H.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, 30

R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H, Hal, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; 35

cada uno de R4 y R7 es, independientemente, H, F, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R5 es H o R5AC(NH)NH(CH2)r5, en donde r5 es un número entero de 0 a 2, R5A es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; y 40

R6 es H o R6AC(NH)NH(CH2)r6, en donde r6 es un número entero de 0 a 2, R6A es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, tioalc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido o tioalc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R5A es tiometoxi, tioetoxi, tio-n-propiloxi, tio-i-5 propiloxi, tio-n-butiloxi, tio-i-butiloxi, tio-t-butiloxi, fenilo, bencilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-isoxazol, 3-isoxazol, 4-isoxazol, 2-isotiazol, 3-isotiazol y 4-isotiazol.

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R6A es metilo, fluorometilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, tiometoxi, tioetoxi, tio-n-propiloxi, tio-i-propiloxi, tio-n-butiloxi, tio-i-butiloxi, tio-t-butiloxi, fenilo, bencilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-10 tiazol, 2-isoxazol, 3-isoxazol, 4-isoxazol, 2-isotiazol, 3-isotiazol y 4-isotiazol.

5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que uno o más de R1, R2 y R3 no es H.

6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es (CH2)m1X1, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en:

15

en donde

cada uno de R1A y R1B es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada uno de R1C y R1D es, independientemente, H, OH, CO2R1E o NR1FR1G, en donde cada uno de R1E, R1F y R1G es, 20 independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, o R1C y R1D junto con el carbono al que están unidos son C=O;

Z1 es NR1H, NC(O)R1H, NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, NC(S)R1H, NC(S)NHR1H, NS(O)2R1H, O, S, S(O) o S(O)2, en donde R1H es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 25 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

m1 es un número entero de 2 a 6;

n1 es un número entero de 1 a 4;

p1 es un número entero de 0 a 2; y 30

q1 es un número entero de 0 a 5.

7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es (CH2)m2X2, en donde X2 se selecciona del grupo que consiste en:

en donde 35

cada uno de R2A y R2B es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada uno de R2C y R2D es, independientemente, H, OH, CO2R2E o NR2FR2G, en donde cada uno de R2E, R2F y R2G es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 5 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido, o R2C y R2D junto con el carbono al que están unidos son C=O;

Z2 es NR2H, NC(O)R2H, NC(O)OR2H, NC(O)NHR2H, NC(S)R2H, NC(S)NHR2H, NS(O)2R2H, O, S, S(O) o S(O)2, en donde R2H es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo 10 opcionalmente sustituido;

m2 es un número entero de 0 a 6;

n2 es un número entero de 1 a 4;

p2 es un número entero de 0 a 2; y

q2 es un número entero de 0 a 5. 15

8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R3 es (CH2)m3X3, en donde X3 se selecciona del grupo que consiste en:

en donde

cada uno de R3A y R3B es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 20 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada uno de R3C y R3D es, independientemente, H, OH, CO2R3E o NR3FR3G, en donde cada uno de R3E, R3F y R3G es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo 25 opcionalmente sustituido, o R3C y R3D junto con el carbono al que están unidos son C=O;

Z3 es NR3H, NC(O)R3H, NC(O)OR3H, NC(O)NHR3H, NC(S)R3H, NC(S)NHR3H, NS(O)2R3H, O, S, S(O) o S(O)2, en donde R3H es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido; 30

m3 es un número entero de 0 a 6;

n3 es un número entero de 1 a 4;

p3 es un número entero de 0 a 2; y

q3 es un número entero de 0 a 5.

9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es (CH2)m3X1 en donde X1 se selecciona del 35 grupo que consiste en:

en donde

cada uno de R3C y R3D es, independientemente, H, OH, CO2R3E o NR3FR3G, en donde cada uno de R3E, R3F y R3G es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo 5 opcionalmente sustituido, o R3C y R3D junto con el carbono al que están unidos son C=O;

Z3 es NC(NH)R3H, en donde R3H es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

m3 es un número entero de 0 a 6; 10

n3 es un número entero de 1 a 4;

p3 es un número entero de 0 a 2; y

q3 es un número entero de 0 a 5.

10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es (CH2)m3X2, en donde X2 se selecciona del grupo que consiste en: 15

en donde

cada uno de R3C y R3D es, independientemente, H, OH, CO2R3E o NR3FR3G, en donde cada uno de R3E, R3F y R3G es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo 20 opcionalmente sustituido, o R3C y R3D junto con el carbono al que están unidos son C=O;

Z3 es NC(NH)R3H, en donde R3H es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

m3 es un número entero de 0 a 6; 25

n3 es un número entero de 1 a 4;

p3 es un número entero de 0 a 2; y

q3 es un número entero de 0 a 5.

11. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R3 es (CH2)m3X3, en donde X3 se selecciona del grupo que consiste en: 30

en donde

cada uno de R3C y R3D es, independientemente, H, OH, CO2R3E o NR3FR3G, en donde cada uno de R3E, R3F y R3G es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo 5 opcionalmente sustituido, o R3C y R3D junto con el carbono al que están unidos son C=O;

Z3 es NC(NH)R3H, en donde R3H es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alc(C1-4)-arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9, o alc(C1-4)-heterociclilo opcionalmente sustituido;

m3 es un número entero de 0 a 6; 10

n3 es un número entero de 1 a 4;

p3 es un número entero de 0 a 2; y

q3 es un número entero de 0 a 5.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 es

15

en donde cada uno de R2J2, R2J3, R2J4, R2J5 y R2J6 es, independientemente, alquilo C1-6; OH; alcoxi C1-6; SH; tioalcoxi C1-6; Halo; NO2; CN; CF3; OCF3; NR2JaR2Jb, donde cada uno de R2Ja y R2Jb es, independientemente, H o alquilo C1-6; C(O)R2Jc, donde R2Jc es H o alquilo C1-6; CO2R2Jd, donde R2Jd es H o alquilo C1-6; tetrazolilo; C(O)NR2JeR2Jf, donde cada uno de R2Je y R2Jf es, independientemente, H o alquilo C1-6; OC(O)R2Jg, donde R2Jg es alquilo C1-6; NHC(O)R2Jh, 20 donde R2Jh es H o alquilo C1-6; SO3H; S(O)2NR2JiR2Jj, donde cada uno de R2Ji y R2Jj es, independientemente, H o alquilo C1-6; S(O)R2Jk, donde R2Jk es alquilo C1-6; y S(O)2R2Jl, donde R2Jl es alquilo C1-6.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R3 es

en donde uno de R3J2, R3J3, R3J4, R3J5 y R3J6 es, independientemente, alquilo C1-6; OH; alcoxi C1-6; SH; tioalcoxi C1-6; 25 Halo; NO2; CN; CF3; OCF3; NR3JaR3Jb, donde cada uno de R3Ja y R3Jb es, independientemente, H o alquilo C1-6; C(O)R3Jc, donde R3Jc es H o alquilo C1-6; CO2R3Jd, donde R3Jd es H o alquilo C1-6; tetrazolilo; C(O)NR3JeR3Jf, donde cada uno de R3Je y R3Jf es, independientemente, H o alquilo C1-6; OC(O)R3Jg, donde R3Jg es alquilo C1-6; NHC(O)R3Jh, donde R3Jh es H o alquilo C1-6; SO3H; S(O)2NR3JiR3Jj, donde cada uno de R3Ji y R3Jj es, independientemente, H o alquilo C1-6; S(O)R3Jk, donde R3Jk es alquilo C1-6; y S(O)2R3Jl, donde R3Jl es alquilo C1-6. 30

14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-etil-1-(1H-indol-5-il)-isotiourea; N-(1H-indol-5-il)-tiofeno-2-carboxamidina; N-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-6-il]-tiofeno-2-carboxamidina; N-{1-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-1H-indol-6-il}-tiofeno-2-carboxamidina; 1-[1-2-diaminoetilamino-etil)-1H-indol-6-il]-2-etil-isotiourea; N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]-tiofeno-2-carboxamidina; N-(1-fenetil-1H-indol-6-il)-tiofeno-2-carboxamidina; N-[3-(2-

dimetilamino-etil)-1H-indol-5-il]-tiofeno-2-carboxamidina; N-(1-{2-[2-(4-bromo-fenil)-etilamino]-etil}-1H-indol-b-il)-tiofeno-2-carboxamidina; (+)-N-{1-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]-1H-indol-6-il)-tiofeno-2-carboxamidina; (-)-N-(1-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]-1H-indol-6-il)-tiofeno-2-carboxamidina; N-[1-(1-metil-azepan-4-il)-1H-indol-6-il]-tiofeno-2-carboxamidina y N-[1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]-tiofeno-2-carboxamidina.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 o R3 es 5

en donde Z es NRx, Rx es metilo, o es un número entero de 0-3, p es un número entero de 1 a 2, q es un número entero de 0 a 2, r es un número entero de 0 a 1, s es un número entero de 1 a 3 , u es un número entero de 0 a 1 y t es un número entero de 5 a 7, y en donde dicho sustituyente R1 o R3 incluye de 0 a 6 dobles enlaces carbono-carbono o 0 o 1 dobles enlaces carbono-nitrógeno. 10

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto inhibe selectivamente óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) sobre óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) u óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho compuesto inhibe selectivamente nNOS tanto sobre eNOS como sobre iNOS.

18. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la fórmula: 15

en la que X es O o S.

19. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la fórmula:

20

en la que X es O o S.

20. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. Un medicamento que contiene una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para tratar una afección en un mamífero, en particular un ser humano, provocada por la acción de óxido nítrico sintasa (NOS). 5

24. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha afección es cefalea migrañosa (con o sin aura), cefalea de crónica de tipo tensional (CTTH), migraña con alodinia, dolor neuropático, dolor posterior a apoplejía, cefalea crónica, dolor crónico, lesión aguda de la médula espinal, neuropatía diabética, neuralgia trigeminal, nefropatía diabética, una enfermedad inflamatoria, apoplejía, lesión por reperfusión, trauma de cabeza, choque cardiogénico, daño neurológico asociado a CABG, HCA, demencia asociada al sida, neurotoxicidad, 10 enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ALS, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, neurotoxicidad inducida por metanfetamina, adicción a drogas, tolerancia, dependencia, hiperalgesia o abstinencia inducidas por morfina/opiáceos, tolerancia, dependencia o abstinencia a etanol, epilepsia, ansiedad, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, o psicosis, en particular en el que dicha afección es apoplejía, lesión por reperfusión, neurodegeneración, trauma de cabeza, daño neurológico asociado a CABG, cefalea 15 migrañosa (con o sin aura), migraña con alodinia, cefalea crónica de tipo tensional, dolor neuropático, dolor posterior a apoplejía, hiperalgesia inducida por opiáceos, o dolor crónico

25. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicho compuesto es un indol sustituido en 3,5 y dicha afección es migraña o cefalea crónica de tipo tensional.

26. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un 20 opiáceo, en particular cuando dicho opiáceo es alfentanilo, butorfanol, buprenorfina, dextromoramida, dezocina, dextropropoxifeno, codeína, dihidrocodeína, difenoxilato, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, ketobemidona, loperamida, levorfanol, levometadona, meperidina, meptazinol, metadona, morfina, 6-glucurónido de morfina, nalbufina, naloxona, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, propoxilfeno, remifentanilo, sulfentanilo, tilidina o tramadol. 25

27. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un antidepresivo.

28. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho antidepresivo es

(a) un inhibidor de la reabsorción de serotonina selectivo, en particular cuando dicho inhibidor de la reabsorción de serotonina selectivo es citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina o 30 sertralina;

(b) un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, en particular cuando dicho inhibidor de la reabsorción de norepinefrina es amitriptilina, desmetilamitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, óxido de imipramina, trimipramina; adinazolam, óxido de amiltriptilina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, amineptina, butriptilina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, 35 fluacizina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, norclolipramina, noxiptilina, opipramol, perlapina, pizotilina, propizepina, quinupramina, reboxetina o tianeptina;

(c) un inhibidor de la reabsorción de noradrenalina/norepinefrina selectivo, en particular cuando dicho inhibidor de la reabsorción de noradrenalina/norepinefrina selectivo es atomoxetina, bupropiona, reboxetina o tomoxetina;

(d) un inhibidor de la reabsorción de serotonina/norepinefrina doble, en particular cuando dicho inhibidor de la reabsorción de serotonina/norepinefrina doble es duloxetina, milnaciprano, mirtazapina, nefazodona o 5 venlafaxina;

(e) un inhibidor de monoamina oxidasa, en particular cuando dicho inhibidor de monoamina oxidasa es amiflamina, iproniazida, isocarboxazida, M-3-PPC (Draxis), moclobemida, pargilina, fenelzina, tranilcipromina o vanoxerina;

(f) un inhibidor de monoamina oxidasa reversible tipo A, en particular cuando dicho inhibidor de monoamina 10 oxidasa reversible tipo A es bazinaprina, befloxatona, brofaromina, cimoxatona o clorgilina;

(g) un triciclo, en particular cuando dicho triciclo es amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina o trimipramina;

(h) adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación de amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, caroxazona, 15 cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinilo, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxano, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litio, litoxetina; lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprano, minaprina, mirtazapina, montirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina orotirelina, oxaflozano, 20 pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, trazodona, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viloxazina, vicualina, zimelidina u orzometrapina.

29. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un antiepiléptico, en particular cuando dicho antiepiléptico es carbamazepina, flupirtina, gabapentina, lamotrigina, 25 oxcarbazepina, feniloína, retigabina, topiramato o valproato.

30. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), en particular cuando dicho NSAID es acemetacina, aspirina, celecoxib, deracoxib, diclofenac, diflunisal, etenzamida, etofenamato, etoricoxib, fenoprofeno, ácido flufenámico, flurbiprofeno, lonazolac, lornoxicam, ibuprofeno, indometacina, isoxicam, kebuzona, ketoprofeno, ketorolac, 30 naproxeno, nabumetona, ácido niflúmico, sulindac, tolmetina, piroxicam, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, parecoxib, fenidina, fenilbutazona, piroxicam, propacetamol, propifenazona, rofecoxib, salicilamida, suprofeno, ácido tiaprofénico, tenoxicam, valdecoxib, 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2-fluorobencenosulfonamida, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil]metanosulfonamida, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridazinona o 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-35 (metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona).

31. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además an antiarrítmico, un antagonista de GABA-B o un agonista de receptores alfa-2-adrenérgicos.

32. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un agonista de serotonina 5HT1B/1D, en particular cuando dicho agonista de serotonina 5HT1B/1D es eletriptano, 40 frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano o zolmitriptano.

33. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un antagonista de N-metil-D-aspartato, en particular cuando dicho antagonista de N-metil-D-aspartato es amantadina; aptiganel; besonprodilo; budipina; conantoquina G; delucemina; dexanabinol; dextrometorfano; dextropropoxifeno; felbamato; fluorofelbamato; gaciclidina; glicina; ipenoxazona; kaitocefalina; ketamina; ketobemidona; lanicemina; 45 licostinel; midafotel; memantina; D-metadona; D-morfina; milnaciprano; neramexano; orfenadrina; remacemida; sulfazocina; FPL-12.495 (metabolito de racemida); topiramato; ácido (αR)-α-amino-5-cloro-1-(fosfonometil)-1H-benzimidazol-2-propanoico; ácido 1-aminociclopentanocarboxílico; ácido [5-(aminometil)-2-[[[(5S)-9-cloro-2,3,6,7-tetrahidro-2,3-dioxo-1H,5H-pirido[1,2,3-de]quinoxalin-5-il]acetil]amino]fenoxi]-acético; ácido α-amino-2-(2-fosfonoetil)-ciclohexanopropanoico; ácido α-amino-4-(fosfonometil)-bencenoacético; ácido (3E)-2-amino-4-(fosfonometil)-3-50 heptenoico; ácido 3-[(1E)-2-carboxi-2-feniletenil]-4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico; sal de 5-óxido de 8-cloro-2,3-dihidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,4-diona con 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etanaminio; N'-[2-cloro-5-(metiltio)fenil]-N-metil-N-[3-(metiltio)fenil]-guanidina; N'-[2-cloro-5-(metiltio)fenil]-N-metil-N-[3-[(R)-metilsulfinil]fenil]-guanidina; ácido 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-2,3-dioxo-1H-indeno[1,2-b]pirazin-9-acético; ácido 7-clorotioquinurénico; ácido

(3S,4aR,6S,8aR)-decahidro-6-(fosfonometil)-3-isoquinolincarboxílico; (-)-6,7-dicloro-1,4-dihidro-5-[3-(metoximetil)-5-(3-piridinil)-4-H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3-quinoxalinadiona; ácido 4,6-dicloro-3-[(E)-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido (2R,4S)-rel-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-2-quinolincarboxílico; (3R,4S)-rel-3,4-dihidro-3-[4-hidroxi-4-(fenilmetil)-1-piperidinil]-2H-1-benzopiran-4,7-diol; 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-acetamida; 1,4-dihidro-6-metil-5-[(metilamino)metil]-7-nitro-2,3-quinoxalinadiona; ácido 5 [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-en-2-il)etil]-fosfónico; (2R,6S)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-[(2S)-2-metoxipropil]-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-9-ol; ácido 2-hidroxi-5-[[(pentafluorofenil)metil]amino]-benzoico; 1-[2-(4-hidroxifenoxi)etil]-4-[(4-metilfenil)metil]-4-piperidinol; 1-[4-(1H-imidazol-4-il)-3-butinil]-4-(fenilmetil)-piperidina; 2-metil-6-(feniletinil)-piridina; 3-(fosfonometil)-L-fenilalanina o 3,6,7-tetrahidro-2,3-dioxo-N-fenil-1H,5H-pirido[1,2,3-de]quinoxaline-5-acetamida. 10

34. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un antagonista de colecistoquinina B o un antagonista de sustancia P.

35. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un compuesto antiinflamatorio, en particular cuando dicho compuesto antiinflamatorio es aspirina, celecoxib, cortisona, deracoxib, diflunisal, etoricoxib, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, prednisolona, sulindac, tolmetina, 15 piroxicam, ácido mefenámico, meloxicam, fenilbutazona, rofecoxib, suprofeno, valdecoxib, 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2-fluorobencenosulfonamida, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil]metanosulfonamida, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridazinona o 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona.

36. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho medicamento comprende además un 20 antagonista de canales del calcio tipo L sensible a DHP, un antagonista de canales del calcio tipo N sensible a omega-conotoxina, un antagonista de canales del calcio tipo P/Q, un antagonista de adenosina quinasa, un agonista de receptor A1 de adenosina, un antagonista de receptor A2a de adenosina, un agonista de receptor A3 de adenosina, un inhibidor de adenosina desaminasa, un inhibidor del transporte de nucleósido de adenosina, un agonista del receptor VR1 de vainilloide, un agonista de CB1/CB2 de cannabinoide, un antagonista del receptor de 25 AMPA, un antagonista del receptor de cainato, un bloqueador de canales del sodio, un agonista del receptor de acetilcolina nicotínico, un agente de apertura de canales de potasio KATP, un agente de apertura de canales de potasio Kv1.4, un agente de apertura de canales de potasio activado por Ca2+, un agente de apertura de canales de potasio SK, un agente de apertura de canales de potasio BK, un agente de apertura de canales de potasio IK, un agente de apertura de canales de potasio KCNQ2/3, un antagonista de M3 muscarínico, un antagonista de M1 30 muscarínico, un agonista/antagonista parcial de M2/M3 muscarínico o un antioxidante.