Compuestos de hidracida pirimidina como inhibidores de PGDS.

Un compuesto de fórmula (I):

donde:

R1 es fenilo, piridilo,

pirimidinilo, tiazolilo, o oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmentesustituido una o más veces independientemente con halo, alquilo(C1-C6), hidroxi o alcoxi(C1-C6);

R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

L1 es un enlace;

R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman [1,2,4]triazolilo, pirrolilo, indolilo,pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo o pirrolo[2,3-c]piridilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituidouna o más veces independientemente con R6; y

R6 es alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-,

alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con aciloxi, hidroxi, alcoxicarbonilo,alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo,

acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo,alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroariloopcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmentesustituido una o más veces con oxo,

o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo,o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman imidazolidinilo, [1,2,4]triazinanilo,piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, piperidinilo, oxazolidinilo, 2,3-dihidroindolilo,octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo o 3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazina, cada uno de ellos opcionalmentesustituido una o más veces independientemente con R6; y

R6 es oxo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-,

alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi,carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo,

acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo,alkoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroariloopcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmentesustituido una o más veces con oxo,

o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo,

cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo oY1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de hidracida pirimidina como inhibidores de PGDS

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que 5 contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de patologías que pueden modularse por la inhibición de la prostaglandina D2 sintasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La rinitis alérgica, la enfermedad atópica más común, tiene una prevalencia estimada que varía entre aproximadamente 5 y aproximadamente 22 por ciento de la población humana general y se caracteriza por los síntomas de estornudos, descarga nasal y congestión nasal. Se cree que estos síntomas se desencadenan por múltiples mediadores liberados por los mastocitos y otras células inflamatorias. Las terapias actuales, tales como antihistamínicos, tratan eficazmente los estornudos y la descarga nasal, pero tienen poco efecto sobre la congestión, que es un síntoma clave que afecta a la calidad de vida de los pacientes.

Se ha demostrado que la exposición local a alérgenos en pacientes con rinitis alérgica, asma bronquial, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica produce una rápida elevación de los niveles de prostaglandina D2 “ (PGD2) ” en los fluidos de lavado nasal y bronquial, lágrimas y fluidos de cámaras cutáneas. La PGD2 tiene muchas acciones inflamatorias, tales como aumentar la permeabilidad vascular en la conjuntiva y en la piel, aumentar la resistencia de las vías respiratorias nasales, el estrechamiento de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en la conjuntiva y en la tráquea. La PGD2 es el principal producto de la ciclooxigenasa del ácido araquidónico producido a partir de los mastocitos en la exposición inmunológica [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Los mastocitos activados, una fuente muy importante de PGD2, son uno de los participantes claves para dirigir la respuesta alérgica en enfermedades tales como asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica y otras enfermedades [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights en the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2003].

En presencia de compuestos de sulfhidrilo, se forma PGD2 por la isomerización de PGH2, un precursor común de prostanoides, por acción catalítica de la prostaglandina D sintasa “ (PGDS) ”. Existen dos isoformas de la enzima PGDS: L-PGDS; y H-PGDS. La H-PGDS es una enzima citosólica que se distribuye en los tejidos periféricos, y que se localiza en las células presentadoras de antígenos, mastocitos, megacariocitos y linfocitos Th2. La acción de la PGD2 producida está mediada por receptores acoplados a proteínas G: prostaglandina D “ (DP) ” y crTH2. Véase (1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade y O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 89120, (2) J. J. Murray, N. Engl. J. Med., 1986 Sept. 25; 315 (13) :800, y (3) Urade et. al., J. Immunology 168: 443-449, 2002.

Los presentes inventores creen que la inhibición de la formación de PGD2 debe tener un efecto sobre la congestión nasal y, por lo tanto, debe tener un efecto terapéutico beneficioso en la rinitis alérgica. Además, los presentes inventores creen que un inhibidor de la PGDS debe tener un efecto terapéutico beneficioso en varias indicaciones distintas tales como el asma bronquial.

Se ha informado sobre inhibidores de PGDS. El compuesto HQL-79, se presenta como un inhibidor débil de PGDS y es antiasmático en modelos de cobaya y rata (Matsusshita, et al., Jpn. J. Pharmacol. 78: 11, 1998) . El compuesto Tranilast se describe como un inhibidor de la PGDS. (Inhibitor y Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthetase. K. Ikai, M. Jihara, k. Fujii, e Y. Urade. Biochemical Pharmacology, 1989, 28, 2773-2676) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, u oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alquilo (C1-C6) , hidroxi o alcoxi (C1-C6) ; R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; L1 es un enlace;

R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman [1, 2, 4]triazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2, 3-b]piridilo, pirrolo[3, 2-b]piridilo o pirrolo[2, 3-c]piridilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y

R6 es alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con Y1Y2N-C (=O) -, hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo, acilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con oxo, o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo;

o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman imidazolidinilo, [1, 2, 4]triazinanilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidinilo, piperidinilo, oxazolidinilo, 2, 3-dihidro

indolilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo o 3, 4-dihidro-benzo[1, 4]oxazina, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y

R6 es oxi, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo, acilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con oxo, o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo;

cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo o Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto según la fórmula (I) o un hidrato, solvato o N-óxido de los mismos, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable para uso en un método que trata los trastornos alérgicos y/o inflamatorios, particularmente trastornos tales como rinitis alérgica, asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definición de expresiones Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que las siguientes expresiones, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:

"Acilo" significa H-CO- o (grupo alifático o ciclil) -CO-. Un acilo particular incluye alcanoílo inferior que contiene un alquilo inferior. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo, palmitoílo, acriloílo, propinoílo y ciclohexilcarbonilo.

"Alcoxi" significa alquil-O-. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.

"Alcoxicarbonilo" significa alquil-O-CO-. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo.

"Alquilo" significa hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Un alquilo particular tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un alquilo más particular es alquilo inferior. Ramificado significa que uno o más de los grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, o oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alquilo (C1-C6) , hidroxi o alcoxi (C1-C6) ; R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; L1 es un enlace; R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman [1, 2, 4]triazolilo, pirrolilo, indolilo,

pirrolo[2, 3-b]piridilo, pirrolo[3, 2-b]piridilo o pirrolo[2, 3-c]piridilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y

R6 es alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con aciloxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo,

acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con oxo,

o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo,

o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman imidazolidinilo, [1, 2, 4]triazinanilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidinilo, piperidinilo, oxazolidinilo, 2, 3-dihidroindolilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo o 3, 4-dihidro-benzo[1, 4]oxazina, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y

R6 es oxo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-,

alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo,

acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo,

alkoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente 30 sustituido una o más veces con oxo,

o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo, cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo o Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido independientemente en la posición orto o meta con halo, alquilo (C1-C6) , hidroxi o alcoxi (C1-C6) , o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido independientemente en la posición orto o meta con halo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal 40 farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es piridilo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es metilo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman indolilo, opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; R6 es Y1Y2N-SO2-, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, ciano, halo, alquilsulfonilo, alcoxi o acilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo; y cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo o Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (5-fluoro-2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -indol-1-il]-amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (2, 3-dimetil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-cloro-2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-bromo-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, éster bencílico del ácido 3-oxo-4-[ (2-fenil-pirimidina-5-carbonil) -amino]-piperazina-1-carboxílico, (3-dimetilsulfamoil-5-fluoro-indol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) pirimidina-5-carboxílico, (3-dimetilsulfamoil-5-fluoroindol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) -4-metilpirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (morfolina-4-sulfonil) indol-1-il]amida del ácido 2- (3-fluorofenil) pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (morfolina-4-sulfonil) indol-1-il]amida del ácido 2- (3-fluorofenil) -4-metilpirimidina-5-carboxílico,

[5-fluoro-3-sulfamoilindol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-metilsulfamoil) indol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (2-morfolin-4-iletilsulfamoil) indol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-metilsulfamoil) indol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) -4-metilpirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (2-morfolin-4-iletilsulfamoil) indol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) -4-metilpirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) pirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) -4-metilpirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il) amida del ácido 2- (piridin-2-il) -pirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il) amida del ácido 2- (piridin-2-il) -4-metilpirimidina-5-carboxílico, [6- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-2, 5-dihidro-3H-1, 2, 4-triazin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (2-hidroxi-2-metil-propil) -indol-1-il]-amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (2-hidroxi-2-metilpropil) -indol-1-il]-amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidin-5-carboxílico , [5-fluoro-3- (2-hidroxi-2-metil-propil) -indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-ciano-5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [1, 2, 4] triazol-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-oxo-morfolin-4-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -pirimidina-5-carboxílico, N’- (2-oxo-piperidin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2, 6-dimetil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-1, 2, 4-triazina-4-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-terc-butil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-1, 2, 4-triazina-4-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-1, 2, 4-triazina-4-il) -amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-terc-butil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-1, 2, 4-triazina-4-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 3-{2, 4-dioxo-3-[ (2-fenil-pirimidina-5-carbonil) -amino]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il}

propiónico, ácido 3-{2, 4-dioxo-3-[ (2-fenil-pirimidina-5-carbonil) -amino]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-propiónico, (4-metil-piperazin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, ( (S) -2-metoximetil) -pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, ( (R) -2-metoximetil) -pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-bromo-2, 4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, pirrol-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-morfolin-4-ilmetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-oxo-oxazolidin-3-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

(6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il]-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido {4-[2-fenil-pirimidina-5-carbonil) -amino]-piperazin-1-il}-acético, (4-cianometil-piperazin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, 2-{4-[ (2-fenil-pirimidina-5-carbonil) -amino]-piperazin-1-il}-etil éster del ácido acético, (4-acetil-piperazin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4- (2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-il-amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2, 6-dimetil-piperidin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-il-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-il-amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2, 3-dihidro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (6-metanosulfonil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2, 3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3, 2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico,

(5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3, 2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2, 3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2, 3-b]piridina-1-ilamida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2, 3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3, 2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2, 3-c]piridin-1-ilamida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2, 3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3, 2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-ciano-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciano-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 1-{[2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-{[2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico, (3-cianometil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (2, 4-dioxo-imidazolidin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il) -amida del ácido 2- (3-metoxi-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il) -amida del ácido 2- (4-metoxi-fenil) -pirimidina-5-carboxílico (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-il) -amida del ácido 2- (3-hidroxi-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il) -amida del ácido 2- (2-hidroxi-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-4-il) -amida del ácido 2- (4-hidroxi-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-[2, 2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido [2, 2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-cloro-5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, ácido 2-{5-fluoro-1-[ (4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil) -amino]-1H-indol-3-il}-2-metil-propiónico, ácido 2- (5-fluoro-1-{[2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-3-il) -2-metil-propiónico, [5-fluoro-3- (3-hidroxi-3-metil-butil) -indol-1-il]-amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico,

[5-fluoro-3- (3-hidroxi-3-metilbutil) -indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico, (5-fluoro-3-formil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, ácido 5-fluoro-1-[ (4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil) -amino]-1H-indolo-3-carboxílico, (5-fluoro-3-hidroximetil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (3-hidroxi-3-metil-butil) -indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2, 2']bipirimidinil-5-carboxílico, [5-fluoro-3- (3-hidroxi-3-metilbutil) -indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-[2, 2']bipirimidinil-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-[2, 2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-[2, 2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-metoxi-2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (7-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2, 3-c] piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-5-trifluorometil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3, 2-c]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3, 2-c]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2-piridin-2-il-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazin-4-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazin-4-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-fluoro-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-fluoro-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-[2, 2']bipirimidinil-5-carboxílico, (2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxil-indol-1-il) -amida del ácido 2-pirimidin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-[2, 2’]bipirimidinil-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il) -amida del ácido 2- (3-fluoro-fenil) -4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 4-metil-2- (1-oxi-piridin-2-il) -pirimidin-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-difluorometil-fenil) -pirimidina-5-carboxílico, o (5-fluoro-3-metil-indol-1-il) -amida del ácido 2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidina-5-carboxílico,

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: (4-bencil-piperazin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2- (2-metil-tiazol-4-il) -pirimidina-5-carboxílico, [4- (1-metil-1H-imidazol-2-carbonil) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4- (1-metil-1H-imidazol-4-carbonil) -piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 4-