COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE LA MALONIL-COA-DESCARBOXILASA.

Un compuesto seleccionado del grupo que consta de: (4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)(fenil) metanona;

4,6-dibromo-N-(4-terc-butilfenil)-5-hidroxi-1-ben-zofuran-2-carboxamida; 4,6-dibromo-N-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-1-ben-zofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-pentil-1-benzofu-ran-2-carboxamida; 4,6-dibromo-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-N-[2-(dietilamino)etil]-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-N-[3-(dimetilamino)propil]-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran2-carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(2-metilfenil)-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(4-metilfenil)-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-N-(2-furilmetil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-N-(2-clorofenil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-N-(4-clorofenil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(1-naftilmetil)-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(4-metoxifenil)-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-hidro-xi-N-metil-1benzofuran-2-carboxamida; 4,6-dibromo-N-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxi-N-metil -1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(3-metilfenil)-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(6-metoxipiridin-2-il)-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 3-{[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)car-bonil]amino}-3metilbutanoato de terc-butilo; (5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)(3-nitrofenil)metano-na; 4,6-dibromo-N-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-1-ben-zofuran-3carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-[4-(trifluorometo-xi)fenil]-1-benzofuran3-carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(4-metoxibencil)-1-benzo-furan-3-carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1-benzofuran-3carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1-benzofuran-3carboxamida; N-[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)carbo-nil]-Nisopropilglicinato de terc-butilo; 3-{[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)car-bonil]amino}-3metilbutanoato de terc-butilo; N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilimidocarbamato de (4,6-dibromo-5hidroxi-1-benzofuran-3-il)carbonilo; (4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)(3-nitro-fenil)metanona; 3-{[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)car-bonil]amino}butanoato de terc-butilo; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(3-isopropoxipropil)-1-benzofuran-3carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/024285.

Solicitante: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-1, UKIMA 5-CHOME, KITA-KU TOKYO, 115-8543 JAPON.

Inventor/es: LOPASCHUK, GARY D., DYCK, JASON R., CHENG,JIE,FEI, NGUYEN,Bao,Ngoc , LIU,Xuewei.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 28 de Julio de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/343 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • C07D307/80 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/84 C07D 307/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D307/85 C07D 307/00 […] › unidos en la posición 2.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/343 A61K 31/00 […] › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D307/80 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/85 C07D 307/00 […] › unidos en la posición 2.

Clasificación antigua:

  • A61K31/343 A61K 31/00 […] › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P3/04 A61P 3/00 […] › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D307/80 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/85 C07D 307/00 […] › unidos en la posición 2.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos útiles para la profilaxis, la gestión o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y obesidad a través de la inhibición de la malonil-coenzimaA-descarboxilasa (malonil-CoA-decarboxilasa, MCD).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] La malonil-CoA es un intermedio metabólico importante producido en el cuerpo por la enzima acetil-CoA-carboxilasa (ACC). En el hígado, los adipocitos y otros tejidos, la malonil-CoA es un sustrato para la sintasa de ácidos grasos (FAS). La ACC y la malonil-CoA se encuentran en el tejido muscular esquelético y en el tejido muscular cardíaco, donde la concentración de la sintasa de ácidos grasos es baja. La enzima malonil-CoA-decarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la transformación de malonil-CoA a acetil-CoA y, de este modo, regula la concentración de malonil-CoA. Se ha descrito actividad MCD en una amplia variedad de organismos, como procariotas, aves y mamíferos. La enzima se ha purificado a partir de la bacteria Rhizobium trifolii (An y col., J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999)), las glándulas uropigiales de aves acuáticas (Buckner y col., Arch. Biochem. Biophys. 177:539 (1976); Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190:585 (1978)), mitocondrias de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190:234 (1978)), glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochem. Biophys. Acta

531:187 (1978)), células β de páncreas de rata (Voilley y col., Biochem. J. 340:213 (1999)) y ganso (Anser anser) (Jang y col., J. Biol. Chem. 264:3500 (1989)). La identificación de pacientes con deficiencia de MCD condujo a la clonación de un gen humano homólogo a los genes de MCD de ganso y de rata (Gao y col., J. Lipid Res.

40:178 (1999); Sacksteder y col., J. Biol. Chem. 274:24461 (1999); FitzPatrick y col., Am. J. Hum. Genet. 65:318 (1999)). En el análisis de transferencia de ARN (transferencia Northern) se observa un único ARNm de MCD humano. Los máximos niveles de expresión de ARNm se encuentran en los tejidos musculares y del corazón, seguidos del hígado, el riñón y el páncreas, con cantidades detectables en todos los demás tejidos examinados. [0003] La malonil-CoA es un inhibidor endógeno potente de la carnitinapalmitoiltransferasa I (CPT-I), una enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga. La CPT-I es la enzima limitante de la velocidad en la oxidación de los ácidos grasos y cataliza la formación de acilcarnitina, que es transportada desde el citosol a través de las membranas mitocondriales por la acilcarnitina-translocasa. Dentro de las mitocondrias, los ácidos grasos de cadena larga se transfieren de nuevo a la forma de CoA por medio de una enzima complementaria, CPT-II, y, en las mitocondrias, la acil-CoA entra en la ruta de la β-oxidación y genera acetil-CoA. En el hígado se encuentran concentraciones altas de acetil-CoA, por ejemplo, después de una comida, lo que conduce a concentraciones elevadas de malonil-CoA que inhiben la CPT-I y, de este modo, impiden el metabolismo de las grasas y favorecen la síntesis de grasas. A la inversa, las concentraciones bajas de malonil-CoA favorecen el metabolismo de los ácidos grasos al permitir el transporte de los ácidos grasos de cadena larga al interior de las mitocondrias. Por consiguiente, la malonil-CoA es un metabolito fundamental que desempeña un papel clave en el equilibrio entre la síntesis y la oxidación de los ácidos grasos (Zammit, Biochem. J. 343:5050-515 (1999)). Algunos trabajos recientes indican que la MCD es capaz de regular tanto la concentración citoplasmática como la concentración mitocondrial de malonil-CoA (Alam y Saggerson, Biochem. J. 334:233-241 (1998); Dyck y col., Am.

J. Physiology 275:H2122-2129 (1998)). [0004] Aunque la malonil-CoA está presente en los tejidos muscular y cardíaco, en estos tejidos solamente se han detectado concentraciones bajas de FAS. Se cree que el papel de la malonil-CoA y la MCD en estos tejidos es la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Esto se consigue mediante la inhibición por medio de la malonil-CoA de las isoformas de CPT-I del músculo (M) y el hígado (L), que están codificadas por genes distintos (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem. 244:1-14 (1997)). La isoforma del músculo es más sensible a la inhibición por malonil-CoA (CI50 0,03 μM) que la isoforma del hígado (CI50 2,5 μM). La regulación por malonil-CoA de la CPTI-I se ha descrito en el hígado, el corazón, el músculo esquelético y las células β del páncreas. Además, también se ha descrito una actividad acil-CoA-transferasa sensible a malonil-CoA en microsomas, quizás como parte de un sistema que suministra grupos acilo al retículo endoplásmico (Fraser y col., FEBS Lett. 446:69-74 (1999)). Enfermedades cardiovasculares [0005] El corazón humano sano utiliza los sustratos metabólicos disponibles. Si la concentración de glucosa en la sangre es alta, la absorción y el metabolismo de la glucosa proporcionan la principal fuente de combustible para el corazón. En el estado de ayuno, los tejidos adiposos proporcionan lípidos y la absorción y el metabolismo de los ácidos grasos en el corazón regulan a la baja el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermediario por la concentración de ácidos grasos y glucosa en el suero comprende el ciclo de la glucosa y los ácidos grasos (Randle y col., Lancet 1:785-789 (1963)). En condiciones de isquemia, el suministro limitado de oxígeno reduce la oxidación tanto de los ácidos grasos como de la glucosa y reduce la cantidad de ATP producido por fosforilación oxidativa en los tejidos cardíacos. En ausencia de oxígeno suficiente, la glicolisis aumenta en un intento de mantener la concentración de ATP, lo que resulta en una acumulación de lactato y una caída del pH intracelular. Se gasta energía en el mantenimiento de la homeostasis iónica y se produce la muerte celular de los miocitos, como resultado de unas concentraciones de ATP anormalmente bajas y de la alteración de la osmolaridad celular. Adicionalmente, la AMP-cinasa (AMPK), activada durante la isquemia, fosforila y de este modo inactiva la ACC. La concentración total cardíaca de malonil-CoA disminuye y, por lo tanto, la actividad de la CPT-I aumenta y se favorece la oxidación de los ácidos grasos sobre la oxidación de la glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en el tejido cardíaco son la mayor eficiencia en la producción de ATP por mol de oxígeno para la glucosa, en comparación con los ácidos grasos y, de mayor importancia, el mejor acoplamiento de la glicolisis a la oxidación de la glucosa, con el resultado de una reducción neta de la carga protónica en el tejido isquémico. [0006] Una serie de estudios clínicos y experimentales indican que el desplazamiento del metabolismo energético en el corazón hacia la oxidación de la glucosa es una estrategia eficaz para reducir los síntomas asociados con las enfermedades cardiovasculares, tales como la isquemia miocárdica, pero sin limitarse a esta (Hearse, “Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management”, Science Press). Algunos fármacos contra la angina probados clínicamente, como perhexilina y amiodarona, inhiben la oxidación de los ácidos grasos a través de la inhibición de la CPT-I (Kennedy y col., Biochem. Pharmacology 52:273 (1996)). Se ha demostrado que los fármacos contra la angina ranolazina, actualmente en ensayos clínicos de fase III, y trimetazidina inhiben la β-oxidación de los ácidos grasos (McCormack y col., Genet. Pharmac. 30:639 (1998); Pepine y col., Am. J. Cardiology

84:46 (1999)). Se ha demostrado que la trimetazidina inhibe específicamente la 3cetoacil-CoA-tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de los ácidos grasos (Kantor y col., Circ. Res. 86:580-588 (2000)). El dicloroacetato aumenta la oxidación de la glucosa mediante la estimulación del complejo de la piruvatodeshidrogenasa y mejora el funcionamiento cardíaco en aquellos pacientes con enfermedades coronarias (Wargovich y col., Am. J. Cardiol. 61:65-70 (1996)). La inhibición de la actividad de la CPT-I a través del aumento de la concentración de malonil-CoA con inhibidores de la MCD resultaría en un procedimiento, no solamente nuevo, sino también mucho más seguro en comparación con otras moléculas pequeñas inhibidoras de la CPT-I conocidas, para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. [0007] La mayoría de las etapas implicadas en la síntesis de glicerol-lípidos tiene lugar en el lado citosólico...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de:

(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)(fenil) metanona;

4,6-dibromo-N-(4-terc-butilfenil)-5-hidroxi-1-ben-zofuran-2-carboxamida;

4,6-dibromo-N-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-1-ben-zofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-pentil-1-benzofu-ran-2-carboxamida;

4,6-dibromo-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-N-[2-(dietilamino)etil]-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-N-[3-(dimetilamino)propil]-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran2-carboxamida;

4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(2-metilfenil)-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(4-metilfenil)-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-N-(2-furilmetil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-N-(2-clorofenil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-N-(4-clorofenil)-5-hidroxi-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(1-naftilmetil)-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(4-metoxifenil)-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-hidro-xi-N-metil-1benzofuran-2-carboxamida;

4,6-dibromo-N-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxi-N-metil -1-benzofuran-2carboxamida;

4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1-benzofuran-2

carboxamida;

4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(3-metilfenil)-1-benzofuran-2carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(6-metoxipiridin-2-il)-N-metil-1-benzofuran-2carboxamida; 3-{[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)car-bonil]amino}-3

metilbutanoato de terc-butilo; (5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)(3-nitrofenil)metano-na; 4,6-dibromo-N-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-1-ben-zofuran-3

carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-[4-(trifluorometo-xi)fenil]-1-benzofuran

3-carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(4-metoxibencil)-1-benzo-furan-3-carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-metil-N-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1-benzofuran-3

carboxamida; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1-benzofuran-3carboxamida; N-[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)carbo-nil]-Nisopropilglicinato de terc-butilo; 3-{[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)car-bonil]amino}-3metilbutanoato de terc-butilo; N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilimidocarbamato de (4,6-dibromo-5

hidroxi-1-benzofuran-3-il)carbonilo; (4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)(3-nitro-fenil)metanona; 3-{[(4,6-dibromo-5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)car-bonil]amino}butanoato

de terc-butilo; 4,6-dibromo-5-hidroxi-N-(3-isopropoxipropil)-1-benzofuran-3carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.


 

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