Compuestos heterocíclicos y su uso como inhibidores de actividad PI3K.

Compuesto que tiene la estructura:**Fórmula**

o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X1 es C

(R10) o N;

X2 es C(R6) o N;

X3 es C(R7) o N;

X4 es C(R10) o N;

Y es N(R8), CRaRa, S u O;

R1 se selecciona de H, halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, -C(≥O)Ra, -C(≥O)ORa, -C(≥O)NRaRa, -C(≥NRa)NRaRa, -ORa, -OC(≥O)Ra, -OC(≥O)NRaRa, -OC(≥O)N(Ra)S(≥O)2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6- ORa, -SRa,-S(≥O)Ra, -S(≥O)2Ra, -S(≥O)2NRaRa, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)Ra, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)ORa, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(≥O)Ra, -N(Ra)C(≥O)ORa, -N(Ra)C(≥O)NRaRa, -N(Ra)C(≥NRa)NRaRa, -N(Ra)S(≥O)2Ra, -N(Ra)S(≥O)2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa, -NRa-alk C2-6-ORa, -NRaalk C2-6-CO2Ra, -NRa-alk C2-6-SO2Rb, -CH2 C(≥O)Ra, -CH2C(≥O)ORa, -CH2C(≥O)NRaRa, -CH2C(≥NRa)NRaRa, -CH2ORa, -CH2OC(≥O)Ra, -CH2OC(≥O)NRaRa, -CH2OC(≥O)N(Ra)S(≥O)2Ra, -CH2O-alk C2-6-NRaRa, -CH2O-alk C2-6-ORa, -CH2SRa, -CH2S(≥O)Ra, -CH2S(≥O)2Rb, -CH2S(≥O)2NRaRa, -CH2S(≥O)2N(Ra)C(≥O)Ra, -CH2S(≥O)2N(Ra)C(≥O)ORa, -CH2S(≥O)2N(Ra)C (≥O)NRaRa, -CH2NRaRa, -CH2N(Ra)C(≥O)Ra, -CH2N(Ra)C(≥O)ORa, -CH2N(Ra) C(≥O)NRaRa, -CH2N(Ra)C(≥NRa)NRaRa, -CH2N(Ra)S(≥O)2Ra, -CH2N(Ra)S(≥O)2 NRaRa, -CH2NRa-alk C2-6-NRaRa, -CH2NRa-alk C2-6-ORa, -CH2NRa-alk C2-6-CO2Ra y -CH2NRa-alk C2-6-SO2Rb; o R1 es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros unido directamente, con unión a alk C1-4, con unión a O-alk C1-2, con unión a alk C1-2-O, con unión a N(Ra) o con unión a O saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un átomo de O o S, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, - C(≥O)Ra, -C(≥O)ORa, -C(≥O)NRaRa, -C(≥NRa)NRaRa, -ORa, -OC(≥O)Ra, -OC(≥O)NRaRa, - OC(≥O)N(Ra)S(≥O)2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S(≥O)Ra, -S(≥O)2Ra, -S(≥O)2NRaRa, - S(≥O)2N(Ra)C(≥O)Ra, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)ORa, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(≥O)Ra, - N(Ra)C(≥O)OR', -N(Ra)C(≥O)NRaRa, -N(Ra)C(≥NRa)NRaRa, -N(Ra)S(≥O)2Ra, -N(Ra)S(≥O)2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa y -NRa-alk C2-6-ORa, en el que los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos adicionalmente con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y en el que el anillo está sustituido adicionalmente con 0 ó 1 grupo unido directamente, con unión a SO2, con unión a C(≥O) o con unión a CH2 seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo todos los cuales están sustituidos además con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, - C(≥O)Ra, -C(≥O)ORa; -C(≥O)NRaRa, -C(≥NRa)NRaRa, -ORa, -OC(≥O)R', -SRa, -S(≥O)Ra, -S(≥O)2Ra, - S(≥O)2NRaRa, -NRaRa, y -N(Ra)C(≥O)Ra;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/042499.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LUCAS,BRIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4743 (condensados con sistemas cíclicos teniendo el azufre como heteroátomo de un ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos heterocïclicos y su uso como inhibidores de actividad PI3K

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.ï 61/360.743, presentada el 1 de julio de 2010.

La presente invenciïn se refiere, en general, a enzimas fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y, mïs particularmente, a inhibidores selectivos de la actividad PI3K y a mïtodos de uso de tales materiales.

Antecedentes de la invenciïn La seïalizaciïn celular mediante fosfoinosïtidos fosforilados en 3’ ha estado implicada en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformaciïn maligna, seïalizaciïn por factores de crecimiento, inflamaciïn e inmunidad (vïase Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999) para una revisiïn) . La enzima responsable de generar estos productos de seïalizaciïn fosforilados, fosfatidilinositol 3-cinasa (PI 3-cinasa; PI3K) , se identificï originariamente como una actividad asociada con oncoproteïnas virales y tirosina cinasas receptoras de factores de crecimiento que fosforila fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el hidroxilo en 3’ del anillo de inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992) ) .

Los niveles de fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP3) , el producto primario de la actividad de PI 3-cinasa, aumentan tras el tratamiento de cïlulas con una variedad de estïmulos. Esto incluye seïalizaciïn a travïs de receptores para la mayorïa de factores de crecimiento y muchos estïmulos inflamatorios, hormonas, neurotransmisores y antïgenos, y por tanto la activaciïn de PI3K representa un evento, si no el mïs prevalente, de transducciïn de seïales asociado con la activaciïn de receptores de la superficie celular de mamïferos (Cantley, Science 296:1655-1657 (2002) ; Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem, 70: 535-602 (2001) ) . Por tanto, la activaciïn de PI 3-cinasa estï implicada en una amplia gama de respuestas celulares incluyendo crecimiento, migraciïn, diferenciaciïn y apoptosis celular (Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995) ; Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995) ) . Aunque no se han caracterizado completamente las dianas posteriores de lïpidos fosforilados generados tras la activaciïn de PI 3cinasa, se sabe que las proteïnas que contienen dominios de homologïa de Pleckstrin (PH) y dominios de tipo dedo FYVE se activan cuando se unen a diversos lïpidos de fosfatidilinositol (Stemmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999) ; .Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997) ) . Se han estudiado dos grupos de efectores de PI3K que contienen dominios PH en el contexto de la seïalizaciïn de cïlulas inmunitarias, miembros de la familia de las tirosina cinasas TEC y las serina/treonina cinasas de la familia AGC. Los miembros de la familia Tec que contienen dominios PH con selectividad aparente por PtdIns (3, 4, 5) P3 incluyen Tec, Btk, Itk y Etk. La uniïn de PH a PIP3 es crïtica para la actividad tirosina cinasa de los miembros de la familia Tec (Schaeffer y Schwartzberg, Curr. Opin. Immunol. 12: 282-288 (2000) ) . Los miembros de la familia AGC que estïn regulados por PI3K incluyen la cinasa dependiente de fosfoinosïtidos (PDK1) , AKT (tambiïn denominada PKB) y determinadas isoformas de proteïna cinasa C (PKC) y cinasa S6. Existen tres isoformas de AKT y la activaciïn de AKT estï fuertemente asociada con seïales de supervivencia y proliferaciïn dependientes de PI3K. La activaciïn de AKT depende la fosforilaciïn por PDK1, que tambiïn tiene un dominio PH selectivo para 3-fosfoinosïtido para su reclutamiento en la membrana donde interacciona con AKT. Otros sustratos de PDK1 importantes son PKC y cinasa S6 (Deane y Fruman, Annu. Rev. Immunol. 22563-598 (2004) ) . In vitro, algunas isoformas de proteïna cinasa C (PKC) se activan directamente por PIP3. (Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995) ) .

En la actualidad, la familia de enzimas PI 3-cinasas se ha dividido en tres clases basïndose en sus especificidades de sustrato. Las PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI) , fosfatidilinositol-4-fosfato y fosfatidilinositol4, 5-bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato y fosfatidilinositol3, 4, 5-trifosfato, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato, mientras que las PI3K de clase III sïlo pueden fosforilar PI.

La purificaciïn inicial y la clonaciïn molecular de PI 3-cinasa revelï que era un heterodïmero que consiste en las subunidades p85 y p110 (Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991) ; Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992) ) . Desde entonces, se han identificado cuatro PI3K de clase I distintas, designadas como PI3K !, ∀, # y ∃, consistiendo cada una en una subunidad catalïtica de 110 kDa diferenciada y una subunidad reguladora. Mïs especïficamente, tres de las subunidades catalïticas, es decir, p110!, p110∀ y p110#, interaccionan cada una con la misma subunidad reguladora, p85; mientras que p110∃ interacciona con una subunidad reguladora distinta, p101. Tal como se describe a continuaciïn, los patrones de expresiïn de cada una de estas PI3K en cïlulas y tejidos humanos tambiïn son distintos. Aunque se ha acumulado una gran cantidad de informaciïn en los ïltimos tiempos sobre las funciones celulares de PI 3-cinasas en general, no se entienden completamente los papeles desempeïados por las isoformas individuales.

Se ha descrito la clonaciïn de p110! bovina. Se identificï esta proteïna como relacionada con la proteïna de Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, una proteïna implicada en el procesamiento vacuolar de proteïnas. Tambiïn se mostrï que el producto de p110! recombinante estaba asociado con p85!, para producir una actividad PI3K en

cïlulas COS-1 transfectadas. Vïase Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992) .

La clonaciïn de una segunda isoforma de p110 humana, designada como p110∀, se describe en Hu et al., Mol Cell Biol, 13:7677-88 (1993) . Se dice que esta isoforma se asocia con p85 en cïlulas, y se expresa de manera ubicua, ya que se ha encontrado ARNm de p110∀ en numerosos tejidos humanos y de ratïn asï como en cïlulas endoteliales de vena umbilical humana, cïlulas T de leucemia humana Jurkat, cïlulas de riïïn embrionario humano 293, fibroblastos 3T3 de ratïn, cïlulas HeLa y cïlulas de carcinoma de vejiga de rata NBT2. Tal amplia expresiïn sugiere que esta isoforma es muy importante en rutas de seïalizaciïn.

La identificaciïn de la isoforma p110# de PI 3-cinasa se describe en Chantr y et al., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997) . Se observï que la isoforma p110# humana se expresa de modo restringido de tejido. Se expresa a altos niveles en linfocitos y tejidos linfoides y se ha mostrado que desempeïa un papel clave en la seïalizaciïn mediada por PI 3-cinasa en el sistema inmunitario (Al-Alwan et al. JI 178: 2328-2335 (2007) ; Okkenhaug et al JI, 177: 51225128 (2006) ; Lee et al. PNAS, 103: 1289-1294 (2006) ) . Tambiïn se ha mostrado que P110# se expresa a menores niveles en cïlulas de mama, melanocitos y cïlulas endoteliales (Vogt et al. Virology, 344: 131-138 (2006) y por ello ha estado implicada en conferir propiedades migratorias selectivas a cïlulas de cïncer de mama (Sawyer et al. Cancer Res. 63:1667-1675 (2003) ) . Tambiïn pueden encontrarse detalles referentes a la isoforma P110# en las patentes estadounidenses n.os 5.858.753; 5.822.910; y 5.985.589. Vïanse tambiïn, Vanhaesebroeck et al., Proc Nat. Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997) , y la publicaciïn internacional WO 97/46688.

En cada uno de los subtipos de PI3K!, ∀, y #, la subunidad p85 actïa para localizar PI 3-cinasa en la membrana plasmïtica mediante la interacciïn de su dominio SH2 con residuos de tirosina fosforilados (presentes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto que tiene la estructura:

o cualquier sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que:

X1 es C (R10) o N;

X2 es C (R6) o N;

X3 es C (R7) o N;

X4 es C (R10) o N;

Y es N (R8) , CRaRa, S u O;

R1 se selecciona de H, halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa,

-C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa, -NRa-alk C2-6-ORa, -NRaalk C2-6-CO2Ra, -NRa-alk C2-6-SO2Rb, -CH2 C (=O) Ra, -CH2C (=O) ORa, -CH2C (=O) NRaRa,

-CH2C (=NRa) NRaRa, -CH2ORa, -CH2OC (=O) Ra, -CH2OC (=O) NRaRa, -CH2OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -CH2O-alk C2-6-NRaRa, -CH2O-alk C2-6-ORa, -CH2SRa, -CH2S (=O) Ra, -CH2S (=O) 2Rb, -CH2S (=O) 2NRaRa, -CH2S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -CH2S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -CH2S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -CH2NRaRa, -CH2N (Ra) C (=O) Ra, -CH2N (Ra) C (=O) ORa, -CH2N (Ra) C (=O) NRaRa, -CH2N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -CH2N (Ra) S (=O) 2Ra, -CH2N (Ra) S (=O) 2 NRaRa, -CH2NRa-alk C2-6-NRaRa, -CH2NRa-alk C2-6-ORa, -CH2NRa-alk

C2-6-CO2Ra y -CH2NRa-alk C2-6-SO2Rb; o R1 es un anillo monocïclico de 3, 4, 5, 6 ï 7 miembros o bicïclico de 8, 9, 10 u 11 miembros unido directamente, con uniïn a alk C1-4, con uniïn a O-alk C1-2, con uniïn a alk C1-2-O, con uniïn a N (Ra) o con uniïn a O saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 ïtomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene mïs de un ïtomo de O o S, sustituido con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro,

C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) OR’, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa y -NRa-alk C2-6-ORa, en el que los ïtomos de carbono disponibles del anillo estïn sustituidos adicionalmente con 0, 1 ï 2 grupos oxo o tioxo, y en el que el anillo estï sustituido adicionalmente con 0 ï 1 grupo unido directamente, con uniïn a SO2, con uniïn a C (=O) o con uniïn a CH2 seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo todos los cuales estïn sustituidos ademïs con 0, 1, 2 ï 3 grupos seleccionados de halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, C (=O) Ra, -C (=O) ORa; -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) R’, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra,

S (=O) 2NRaRa, -NRaRa, y -N (Ra) C (=O) Ra;

R2 se selecciona de un anillo monocïclico de 5, 6 ï 7 miembros o bicïclico de 8, 9, 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 ïtomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene mïs de un O o S, en el que los ïtomos de carbono disponibles del anillo estïn 50 sustituidos con 0, 1 ï 2 grupos oxo o tioxo, en el que el anillo estï sustituido con 0 ï 1 sustituyentes R2, y el anillo estï sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6-alk, haloalk C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NR) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, 55 -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa y -NRa-alk C2-6-ORa; o R3 se selecciona de halo, alk C1-6, haloalk

C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (R) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa y -NRa-alk C2-6-ORa;

R3 se selecciona de H, halo, nitro, ciano, alk C1-4, O-alk C1-4, O-haloalk C1-4, NH-alk C1-4, N (alk C1-4) -alk C1-4, C (=O) NH2, C (=O) NH-alk C1-4, C (=O) N (alk C1-4) -alk C1-4, N (H) C (=O) -alk C1-4, N (alk C1-4) C (=O) -alk C1-4 y haloalk C1-4;

R4 se selecciona de H, halo, nitro, ciano, alk C1-4, O-alk C1-4, O-haloalk C1-4, NH-alk C1-4, N (alk C1-4) -alk C1-4, C (=O) NH2, C (=O) NH-alk C1-4, C (=O) N (alk C1-4) -alk C1-4, N (H) C (=O) -alk C1-4, N (alk C1-4) C (=O) -alk C1-4 y haloalk C1-4;

R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, alk C1-6, haloalk C1-4 o alk C1-6 sustituido con 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, O-alk C1-4, alk C1-4, haloalk C1-3, O-alk C1-4, NH2, NH-alk C14 y N (alk C1-4) -alk C1-4; o ambos grupos R5 forman juntos un espiroalk C3-6 sustituido con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, O-alk C1-4, alk C1-4, haloalk C1-3, O-alk C1-4, NH2, NH-alk C1-4 y N (alk C1-4) -alk C1-4;

R6 se selecciona de halo, ciano, OH, O-alk C1-4, alk C1-4, haloalk C1-3, O-alk C1-4, NHR9, N (alk C1-4) -alk C1-4, -C (=O) ORa, -C (=O) N (Ra) Ra, -N (Ra) C (=O) Rb y un anillo heterocïclico de 5 ï 6 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 1, 2 ï 3 heteroatïmos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo estï sustituido con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, oxo, O-alk C1-4, alk C1-4, haloalk C1-3, O-alk C1-4, NH2, NH-alk C1-4 y N (alk C1-4) -alk C1-4;

R7 se selecciona de H, halo, haloalk C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (-O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa, -NRa-alk C2-6-ORa y alk C1-6, en los que el alk C1-6 estï sustituido con 0, 1 2 ï 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalk C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NR’) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa y -NRa-alk C2-6-ORa, y el alk C1-6 estï sustituido adicionalmente con 0 ï 1 anillos monocïclicos de 5, 6 ï 7 miembros saturados, parcialmente saturados o insaturados que contienen 0, 1, 2, 3 ï 4 ïtomos seleccionados de N, O y S, pero que no contienen mïs de un O o S, en los que los ïtomos de carbono disponibles del anillo estïn sustituidos con 0, 1 ï 2 grupos oxo o tioxo, en los que el anillo estï sustituido con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alk C1-4, O-alk C1-4, Ohaloalk C1-4, NH-alk C1-4, N (alk C1-4) -alk C1-4 y haloalk C1-4; o R7 y R8 forman juntos un puente -C=N en el que el ïtomo de carbono estï sustituido con H, halo, ciano, o un anillo monocïclico de 5, 6 ï 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 ïtomos seleccionados de N, 0 y S, pero que no contiene mïs de un O o S, en el que los ïtomos de carbono disponibles del anillo estïn sustituidos con 0, 1 ï 2 grupos oxo o tioxo, en el que el anillo estï sustituido con 0, 1, 2, 3 ï 4 sustituyentes seleccionados de halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (-O) 2N (Ra) C (=O) ORa, S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa y -NRa-alk C2-6-ORa; o R7 y R9 forman juntos un puente -N=C-en el que el ïtomo de carbono estï sustituido con H, halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, ORa, NRaRa, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -S (=O) Ra, S (=O) 2Ra o -S (=O) 2NRaRa;

R8 es H, alk C1-6, C (=O) N (Ra) Ra, C (=O) Rb o haloalk C1-4;

R9 es H, alk C1-6 o haloalk C1-4;

R10 es independientemente en cada caso H, halo, alk C1-3, haloalk C1-3 o ciano;

R11

se selecciona de H, halo, alk C1-6, haloalk C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alk C2-6-NRaRa, -O-alk C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alk C2-6-NRaRa y -NRa-alk C2-6-ORa;

Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y

Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alk C1-6, estando el fenilo, bencilo y alk C1-6 5 sustituidos con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados de halo, alk C1-4, haloalk C1-3, -O-alk C1-4, -NH2, -NHalk C1-4 y -N (alk C1-4) -alk C1-4.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, para su uso en un mïtodo de tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriïsica, psoriasis, enfermedades inflamatorias y 10 enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o inestables de la vejiga, afecciones cutïneas con componentes inflamatorias, estados inflamatorios crïnicos, enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistïmico (LES) , miastenia grave, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda, pïrpura trombocitopïnica idiopïtica, esclerosis mïltiple, sïndrome de Sjoegren y anemia hemolïtica autoinmunitaria, estados alïrgicos

e hipersensibilidad.

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, para su uso en un mïtodo de tratamiento de cïnceres, que estïn mediados, dependen de o estïn asociados con actividad de p110#.

4. Composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto segïn la reivindicaciïn 1 y un diluyente o portador farmacïuticamente aceptable.