Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales.

Compuesto de fórmula I**Fórmula**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Het es un radical seleccionado de (a-1), (a-2) o (a-8):**Fórmula**

en los que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxilo o trifluorometilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cloro o metilo; e

Y es O o S;

A es un radical heterocíclico bivalente de la fórmula (b-1):**Fórmula**

en la que uno o más de los átomos de carbono dentro del radical (b-1) pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 o dos átomos de carbono en el radical (b-1) pueden estar unidos por puente con un radical alquileno C2-4, m y n son cada uno independientemente números enteros de 1 a 4 inclusive con la condición de que la suma de m y n en el radical (b-1) sea 3, 4 ó 5.

Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales Esta invención se refiere a agentes antivirales, en particular a compuestos útiles en el tratamiento de infecciones provocadas por Picornaviridae, tales como rinovirus humano (RVH) y a métodos para su preparación. La invención también se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones por picornavirus y a productos intermedios útiles en la preparación de estos compuestos. Los compuestos de la invención son especialmente adecuados para su uso en el tratamiento de RVH y por consiguiente será conveniente describir la invención en relación con estos virus. Sin embargo se entiende que la invención también es aplicable a otros virus de la familia de picornavirus.

El rinovirus humano es un miembro del género Rhinovirus de la familia de picornavirus y se cree que es responsable de entre el 40 y el 50% de las infecciones de resfriado común. Los rinovirus humanos comprenden un grupo de más de 100 virus serotípicamente distintos y por consiguiente se considera que la actividad antiviral para múltiples serotipos y la potencia son factores igualmente importantes en el diseño de fármacos.

Se han identificado dos receptores celulares a los que se unen casi todos los RVH tipados. El grupo principal, que comprende 91 de los más de 100 serotipos tipados, se une a la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1)

mientras que el grupo minoritario, que comprende el resto de los serotipos tipados con la excepción de HRV87, se une a la familia de proteínas de receptor de lipoproteínas de baja densidad.

Otro género de la familia Picornaviridae está representado por los enterovirus. Este género incluye los poliovirus 1-3, virus de Coxsackie A (23 serotipos) y B (6 serotipos) , ecovirus (31 serotipos) y enterovirus numerados 68-71. Los síndromes clínicos provocados por los enterovirus incluyen poliomielitis, meningitis, encefalitis, pleurodinia, herpangina, enfermedad de mano-pie-boca, conjuntivitis, miocarditis y enfermedades neonatales tales como enfermedades respiratorias y enfermedades febriles.

Los virus de la familia de picornavirus se caracterizan por un genoma de ARN monocatenario (+) encapsidado por

una cubierta de proteínas (o cápside) que tiene simetría seudoicosaédrica. La superficie de la cápside contiene “cañones” que rodean a cada uno de los ejes de orden cinco icosaédricos y se cree que los receptores celulares se unen a residuos en la base del cañón.

El bolsillo hidrófobo se encuentra por debajo del cañón dentro de la cual pueden unirse varios compuestos antivirales, algunas veces con cambios conformacionales consecuentes. Se ha mostrado que algunos de estos compuestos inhiben la retirada de la cubierta de RVH y, para algunos de los virus del grupo de receptores principal, también se ha demostrado la inhibición de la unión al receptor celular. También se ha mostrado que cuando se une un compuesto dentro del bolsillo de la cápside hidrófoba, los RVH son más estables frente a la desnaturalización por calor o ácidos.

En las patentes estadounidenses 4.857.539, 4.992.433, 5.026.848, 5.051.515, 5.100.893, 5.112.825, 5.070.090 y la patente australiana nº 628172 se describen ejemplos de compuestos antipicornavirus que se cree que actúan uniéndose dentro de los bolsillos hidrófobos de la cápside de picornavirus. Un compuesto que ha sido objeto de ensayos clínicos en seres humanos recientes es el 4-[2-[1- (6-metil-3-piridazinil) -4-piperidinil]-etoxi]benzoato de etilo,

también conocido como “pirodavir”. (“Intranasal Pirodavir (R77, 975) Treatment of Rhinovirus Colds” F.G. Hay den, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 39, 290-294, 1995) .

Ahora se ha descubierto una clase novedosa de compuestos antivirales que se ha encontrado que muestran propiedades antipicornavirus particularmente favorables.

Por consiguiente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo en la que: Het es un radical de fórmula (a-1) , (a-2) o (a-8) ;

R1 es hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxilo o trifluorometilo; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, cloro o metilo; Yes O o S; A es un radical heterocíclico bivalente de la fórmula (b-1) :

en la que uno o más de los átomos de carbono dentro del radical (b-1) pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 o dos átomos de carbono en el radical (b-1) pueden estar unidos por puente con un radical alquileno C2-4, m y n son cada uno independientemente números enteros de 1 a 4 inclusive con la condición de que la suma de m y

n en el radical (b-1) sea 3, 4 ó 5;

Z es CH oN;

Alk es alquileno C1-7; 25 W es O;

X1, X2 y X3 son CH; y

B es un radical de fórmula (c-1) o (c-2) :

en la que Y” es O, S o NR9; y R11 es R10, OR10, SR10 o NR9R10, en los que R9 es hidrógeno o alquilo C1-6 y R10 es 35 alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halo-alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o halo-alquinilo C2-6.

En los compuestos de la presente invención, el grupo Het es un radical de fórmula (a-1) , (a-2) o (a-8) a continuación:

en la que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxilo o trifluorometilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cloro o metilo; y Yes O o S.

El radical B es un radical de fórmula (c-1) o (c-2) a continuación:

en la que Y” es O, S o NR9; y R11 es R10, OR10, SR10 o NR9R10, en los que R9 es hidrógeno o alquilo C1-6 y R10 es 20 alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o haloalquinilo C2-6.

Tal como se usa en el presente documento el término “alquilo C1-6” tal como se usa solo o como parte de un grupo tal como “di (alquil C1-6) amino” se refiere a grupos alquilo de cadena lineal, ramificados o cíclicos, que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,

ciclopentilo y ciclohexilo. De manera similar, alquilo C1-4 se refiere a tales grupos que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono.

Tal como se usa en el presente documento el término “halo” tal como se usa solo o como parte de un grupo tal como “haloalquenilo C3-6” se refiere a grupos fluoro, cloro, bromo y yodo.

Tal como se usa en el presente documento los términos “alcoxilo C1-6” y “alquiloxilo C1-6” se refieren a grupos alcoxilo de cadena lineal o ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxilo C1-6 incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo y los diferentes isómeros de butoxilo.

Tal como se usa en el presente documento el término “alquenilo C3-6” se refiere a grupos formados a partir de alquenos C3-6 de cadena lineal, ramificados o cíclicos. Los ejemplos de alquenilo C3-6 incluyen alilo, 1-metilvinilo, butenilo, iso-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1-metil-ciclopentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, ciclohexenilo, 1, 3-butadienilo, 1, 4-pentadienilo, 1, 3-ciclopentadienilo, 1, 3-hexadienilo, 1, 4-hexadienilo, 1, 3ciclohexadienilo y 1, 4-ciclohexadienilo.

Tal como se usa en el presente documento el término “alquinilo C3-6” se refiere a grupos formados a partir de grupos C3-6 de cadena lineal o ramificados tal como se definió anteriormente que contienen un triple enlace. Los ejemplos de alquinilo C3-6 incluyen 2, 3-propinilo y 2, 3-o 3, 4-butinilo.

Un grupo particular de compuestos de la invención tiene la fórmula V:

en la que:

R1 y Z son tal como se definieron anteriormente; Yes O, S, NH o NMc;

Alk es alquileno C1-6; y R11 es OR10 o SR10, en los que R10 es alquilo C1-4. Un grupo particular de compuestos de la invención tiene la fórmula VI:

en la que:

R1 y Z son tal como se definieron anteriormente; Yes O, S, NH o NMe; Alk es alquileno C1-6; y

R11 es OR10 o SR10, en los que R10 es alquilo C1-4. Un grupo particular de compuestos de la invención tiene la fórmula VII:

en la que:

Het y Z son tal como se definieron anteriormente;

Yes O, S, NH o NMe;

Alk es alquileno C1-6; y 40 R11 es OR10 o SR10 en los que R10 es alquilo C1-4.

Un grupo particular de compuestos de la invención tiene la fórmula VIII:

en la que:

Het y Z son tal como se definieron anteriormente;

Yes O, S, NH o NMe;

Alk es alquileno C1-6; y 10 R11 es OR10 o SR10, en los que R10 es alquilo C1-4.

En las tablas 1 a 5 a continuación se muestran... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Het es un radical seleccionado de (a-1) , (a-2) o (a-8) :

en los que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxilo o trifluorometilo; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cloro o metilo; e Yes O o S; A es un radical heterocíclico bivalente de la fórmula (b-1) :

en la que uno o más de los átomos de carbono dentro del radical (b-1) pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 o dos átomos de carbono en el radical (b-1) pueden estar unidos por puente con un radical alquileno C2-4, m y n son cada uno independientemente números enteros de 1 a 4 inclusive con la condición de que la suma de m y

nenelradical (b-1) sea3, 4ó5;y

Z es CH oN;

Alk es alquileno C1-7; 35 W es O;

X1, X2 y X3 son CH; y

se selecciona de (c-1) o (c-2) :

en los que Y” es O, S o NR9 en los que R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; y

R11 es R10, OR10, SR10 o NR9R10, en los que R10 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o haloalquinilo C2-6.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula V:

en la que: R1 y Z son tal como se definen en la reivindicación 1;

Yes O, S, NH o NMe; Alk es alquileno C1-6; y 25 R11 es OR10 o SR10, en los que R10 es alquilo C1-4.

3. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VI:

en la que:

R1 y Z son tal como se definen en la reivindicación 1; 35 YesO, S, NHoNMe;

Alk es alquileno C1-6; y

R11 es OR10 o SR10, en los que R10 es alquilo C1-4.

4. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VII:

en la que: Het y Z son tal como se definen en la reivindicación 1;

Yes O, S, NH o NMe; Alk es alquileno C1-6; y 15 R11 es OR10 o SR10 en los que R10 es alquilo C1-4.

5. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VIII:

en la que:

Het y Z son tal como se definen en la reivindicación 1; 25 YesO, S, NHoNMe;

Alk es alquileno C1-6; y

R11 es OR10 o SR10, en los que R10 es alquilo C1-4.

6. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

7. Compuesto de fórmula XI:

en la que A, Alk, W, Ar, X1, X2, X3 y B son tal como se definen en la reivindicación 1.

8. Composición que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como medicamento.

10. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección por picornavirus en un mamífero. 20

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que la infección por picornavirus está provocada por uno o más serotipos de rinovirus 12. Compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que la infección por picornavirus es una infección por 25 rinovirus humano (RVH) .