Compuestos farmacéuticos.

Un compuesto de la fórmula (1a):

una sal, solvato, N-óxido o tautómero del mismo;

donde R1 es R1a y R2 es R2a; o R1 es R1b y R2 es R2b; con la condición de que en cada caso al menos uno de R1 y R2 sea distinto de hidrógeno;

R1a y R2a son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4, donde el alquilo C1-4 está sustituido con alcoxi C1-2;

R1b y R2b son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, C(O)NR4R5, C(O)R6 y C(O)OR6, donde R6 es alquilo C1-4, R4 y R5 son ambos alquilo C1-4, o NR4R5 forma un un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un segundo miembro de anillo heteroaromático seleccionado entre O, N o S y formas oxidadas de N y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 y/o uno o dos grupos oxo; y

R3 es un grupo D:

donde el asterisco indica el punto de unión al anillo isoindolina; pero excluyendo el compuesto 5-acetoxi-4-isopropil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetilo)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenilo éster del ácido acético.

Compuestos farmacïuticos Campo de la tïcnica Esta invenciïn se refiere a pro-fïrmacos de compuestos que inhiben o modulan la actividad de la proteïna de choque tïrmico 90 (Hsp90) , para el uso de los pro-fïrmacos en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad o afecciones mediadas por la Hsp90, y a nuevos pro-fïrmacos que se descomponen in vivo para dar lugar a compuestos que tienen una actividad inhibidora o moduladora de la Hsp90.

Antecedente de la invenciïn En respuesta a las agresiones celulares entre las que se incluyen el calor, toxinas, radiaciïn, infecciïn, inflamaciïn, y oxidantes, todas las cïlulas producen un grupo comïn de proteïnas de choque tïrmico (Hsp) (Macario y de Macario 2000) . La mayorïa de las proteïnas de choque tïrmico actïan como carabinas moleculares. Las carabinas se unen y estabilizan proteïnas en estados intermedios de plegamiento y permiten que las proteïnas se plieguen en sus estados funcionales. La Hsp90 es la Hsp citosïlica mïs abundante en condiciones normales. Hay dos isoformas de Hsp90 en el ser humano, una forma Hsp90! mayor inducible y una forma Hsp90∀ menor que se expresa constitutivamente y otras dos carabinas estrechamente relacionadas que estïn restringidas con respecto a su localizaciïn celular (GP96/GRP94 del retïculo endoplïsmico; TRAP1 mitocondrial) . El tïrmino HSP90 como se utiliza en el presente documento incluye todas estas proteïnas anïlogas a menos de que se especifiquen. La Hsp90 se une a proteïnas en un estado de plegamiento tardïo y se distingue de otras Hsp en que la mayorïa de sus sustratos proteicos estïn implicados en transducciïn de la seïal. La Hsp90 tiene un sitio distintivo de uniïn al ATP, que incluye un pliegue de Bergerat caracterïstico de la girasa bacteriana, topoisomerasas e histidina quinasas. Se ha demostrado que la uniïn del ATP en el bolsillo del extremo N de Hsp90 se hidroliza. Esta actividad ATPasa da como resultado un cambio conformacional en la Hsp90 que es necesario para hacer posibles los cambios conformacionales en la proteïna cliente.

Se ha descubierto un dominio de dimerizaciïn y un segundo sitio de uniïn en el ATP, que puede regular la actividad ATPasa, cerca del extremo C de la Hsp90. La dimerizaciïn de la HSP90 parece ser crïtica para la hidrïlisis de ATP. Ademïs la activaciïn de Hsp90 estï regulada por medio de interacciones con una variedad de otras proteïnas carabinas y puede aislarse formando un complejo con otras carabinas que incluyen, Hsp70, Hip, Hop, p23, y p50cdc37. Tambiïn se ha demostrado que otras muchas proteïnas co-carabinas se unen a HSP90. Ha aparecido un modelo simplificado en el que la uniïn de ATP al bolsillo del extremo amino altera la conformaciïn de la Hsp90 para permitir la asociaciïn con un complejo multicarabina. En primer lugar la proteïna cliente se une a un complejo Hsp70/Hsp40. Este complejo entonces se asocia con la Hsp90 por medio de Hop. Cuando el ADP se remplaza por ATP, se altera la conformaciïn de Hsp90, Hop y Hsp70 se liberan y se recluta un grupo diferente de co-carabinas, incluyendo p50cdc37 y p23. La hidrïlisis de ATP da como resultado la liberaciïn de estas co-carabinas y la proteïna cliente del complejo maduro. Los antibiïticos Ansamicina como la herbimicina, geldanamicina (GA) y la 17-alilamino-17-demetoxi geldanamicina (17-AAG) son inhibidores del sitio de uniïn del ATP que bloquean la uniïn al ATP y evitan la conversiïn a complejo maduro (Grenert y col., 1997. J Biol Chem., 272: 23834-23850) .

A pesar de que la Hsp90 se expresa ubicuamente, la GA tiene una afinidad de uniïn mïs alta por la Hsp90 derivada de lïneas celulares tumorales que de lïneas celulares normales (Kamal y col., Nature 2003; 425: 407-410) . La GA tambiïn muestra una potente actividad citotïxica en las cïlulas tumorales y estï secuestrada en altas concentraciones en los tumores en modelos de ratïn de xenoinjertos (Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873) . Ademïs, la actividad ATPasa de Hsp90 estï elevada en cïlulas cancerosas y es una indicaciïn del aumento del nivel de estrïs en estas cïlulas. Tambiïn se ha informado de que la amplificaciïn del gen Hsp90 se produce en los estadios tardïos del cïncer (Jolly y Morimoto JNCI Vol. 92, Nï 19, 1564-1572, 2000) .

El aumento de la inestabilidad genïtica que se asocia con el fenotipo canceroso da lugar a un aumento de la producciïn de proteïnas no nativas o mutantes. La ruta de la ubiquitina tambiïn sirve para proteger la cïlula de las proteïnas no nativas o mal plegadas, marcando estas proteïnas para la descomposiciïn por los proteosomas. Las proteïnas mutantes lo son por su naturaleza no nativa y por lo tanto tienen el potencial de mostrar inestabilidad estructural y un aumento de las necesidades para el sistema carabina (Giannini y col., Mol Cell Biol. 2004; 24 (13) : 5667-76) .

Hay algunas pruebas de que la Hsp90 se encuentra primariamente en complejos multicarabina “activados” en las cïlulas tumorales en contraposiciïn a los complejos “latentes” en las cïlulas normales. Un componente del complejo multicarabina es la co-carabina cdc37. La cdc37 se une a la Hsp90 en la base del sitio de uniïn al ATP y podrïa afectar a la velocidad de disociaciïn de uniïn a inhibidores de Hsp90 en estado “activado” (Roe y col., Cell 116, (2004) , pp. 87-98) . Se cree que la uniïn de la proteïna cliente a la forma Hsp90-Hsp70 del complejo carabina es mïs susceptible a la ubiquitinaciïn y marcado para la descomposiciïn por los proteosomas. Se han identificado ubiquitina ligasas E3 con patrones que interactïan con carabinas y uno de estos (CHIP) se demostrï que promueve la ubiquitinaciïn y la descomposiciïn de las proteïnas clientes de Hsp90 (Connell y col., 2001. Xu y col., 2002) .

Proteïnas clientes de Hsp90

El nïmero de proteïnas clientes de Hsp90 que se han informado excede actualmente de 100. Como muchas de sus proteïnas clientes estïn implicadas en la seïalizaciïn celular de proliferaciïn y supervivencia, la Hsp90 ha recibido un interïs importante como diana oncolïgica. Dos grupos de proteïnas clientes, proteïna quinasas de seïalizaciïn celular y factores de transcripciïn, sugieren en particular que la regulaciïn de la Hsp90 puede tener un beneficio potencial como terapia contra el cïncer.

Las proteïnas clientes de la Hsp90 proteïna quinasas implicadas en la proliferaciïn celular y la supervivencia incluyen las siguientes:

c-Src

El Src celular (c-Src) es un receptor tirosina quinasa, que es necesario para la mitogïnesis iniciada por mïltiples receptores de factores de crecimiento, incluyendo los receptores del factor de crecimiento epidïrmico (EFGR) , el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) , el factor-1 estimulante de colonias (CSF-1) y el factor bïsico de crecimiento de fibroblastos (bFGFR) . El c-Src tambiïn se sobre-expresa y se activa en muchos de los mismos carcinomas humanos que sobre-expresan el EGFR y ErbB2. El Src tambiïn es necesario para el mantenimiento de la homeostasis normal del hueso por su regulaciïn de la funciïn sobre osteoclastos.

p185erbB2

El erbB2 (Her2/neu) es un receptor tirosina quinasa sobre-expresado en una variedad de enfermedades malignas incluyendo, cïnceres de mama, ovarios, prïstata, y gïstricos. El erbB2 se identificï originalmente como un oncogïn y

la inhibiciïn de Hsp90 da como resultado la poliubiquitinaciïn y la descomposiciïn de erbB2.

Polo quinasa mitïtica Las quinasas similares a polo (Plk) son importantes reguladores de la progresiïn del ciclo celular durante la Metafase. Las Plk estïn implicadas en el ensamblaje del huso del aparato mitïtico y en la activaciïn de los complejos CDK/ciclina. La Plk1 regula la tirosïn desfosforilaciïn de las CDK a travïs de la fosforilaciïn y la activaciïn de Cdc25C. La activaciïn de CDK1 a su vez da lugar a la formaciïn del huso y la entrada en la Metafase.

Akt (PKB)

Akt estï implicada en las rutas que regulan el crecimiento celular estimulando la proliferaciïn y supresiïn de la apoptosis. La inhibiciïn de Hsp90 por las ansamicinas da como resultado una reducciïn en la semivida de Akt por medio de ubiquitinaciïn y la descomposiciïn proteosïmica. La uniïn de cdc37 a Hsp90 tambiïn se necesita para la regulaciïn negativa de Akt. Despuïs del tratamiento con Ansamicina las cïlulas cancerosas se detienen en la fase G2/M del ciclo celular 24 horas despuïs del tratamiento y evolucionan a apoptosis 24-48 horas mïs tarde. Las cïlulas normales tambiïn se detienen 24 horas despuïs del tratamiento con Ansamicina, pero no evolucionan a apoptosis.

c-Raf, B-RAF, Mek

La ruta RAS-RAF-MEK-ERK-MAP quinasa interviene en las respuestas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fïrmula (1a) :

una sal, solvato, N-ïxido o tautïmero del mismo;

donde R1 es R1a y R2 es R2a; o R1 es R1b y R2 es R2b; con la condiciïn de que en cada caso al menos uno de R1 y R2 sea distinto de hidrïgeno; R1a y R2a son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre hidrïgeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4, donde el alquilo C1-4 estï sustituido con alcoxi C1-2; R1b y R2b son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrïgeno, C (O) NR4R5, C (O) R6 y C (O) OR6, donde R6 es alquilo C1-4, R4 y R5 son ambos alquilo C1-4, o NR4R5 forma un un anillo heterocïclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un segundo miembro de anillo heteroaromïtico seleccionado entre O, N o S y formas oxidadas de N y S, estando el anillo heterocïclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 y/o uno o dos grupos oxo; y R3 es un grupo D:

donde el asterisco indica el punto de uniïn al anillo isoindolina; pero excluyendo el compuesto 5-acetoxi-4-isopropil-2-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenilo ïster del ïcido 20 acïtico.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 de la fïrmula (1 b) :

o una sal, solvato, N-ïxido o tautïmero del mismo;

donde R1 es R1a y R2 es R2a ; o R1 es R1b y R2 es R2b; con la condiciïn de que en cada caso al menos uno de R1 y R2 sea distinto de hidrïgeno; R1a y R2a son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre hidrïgeno, alquilo C1-2, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3, donde el alquilo C1-2 estï sustituido con metoxi; R1b y R2b son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrïgeno y C (O) NR4R5, donde R4 y R5 son ambos alquilo C1-4; o NR4R5 forma un un anillo heterocïclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un segundo miembro de anillo heteroaromïtico seleccionado entre O, N o S y formas oxidadas de N y S, estando el anillo heterocïclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 y/o uno o dos grupos oxo; o R1b y R2b son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrïgeno y C (O) R6a, donde R6a es alquilo C2-4; o R1b y R2b son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrïgeno y C (O) R6 donde R6 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y terc-butilo; o uno de R1b y R2b es C (O) NR4aR5a donde R4a y R5a son ambos alquilo C1-4, y el otro de R1b y R2b se selecciona entre C (O) R6 y C (O) OR6; y R3 es un grupo D:

donde el asterisco indica el punto de uniïn al anillo isoindolina.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2 de la fïrmula (1c) :

o una sal, solvato, N-ïxido o tautïmero del mismo; donde R1 es R1b y R2 es R2b; con la condiciïn de que al menos uno de R1 y R2 sea distinto de hidrïgeno; R1b y R2b son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrïgeno y C (O) NR4R5, donde R4 y R5 son ambos alquilo C1-4; o NR4R5 forma un un anillo heterocïclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente que

contiene opcionalmente un O, N o S y formas oxidadas de N y S, estando el anillo heterocïclico opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-4 y/o uno o dos grupos oxo; y R3 es un grupo D:

donde el asterisco indica el punto de uniïn al anillo isoindolina. 25

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, donde R1 es R1a y R2 es R2a y cada uno de R1a y R2a se seleccionan entre hidrïgeno, metilo, metoximetilo y alilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2, donde R1 es R1b y R2 es R2b y R1b y R2b son

iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrïgeno, C (O) NR4R5, C (O) R6 y C (O) OR6, donde R6 es alquilo C1-4, R4 y R5 son ambos alquilo C1-4.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, donde R6 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,

butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y terc-butilo. 35

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 6 donde R6 es alquilo C2-4.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 5, donde:

-R1b y R2b son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrïgeno y C (O) OR6; y

-R6 es terc-butilo o isopropilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 3 o la reivindicaciïn 5 donde R1b y R2b son iguales o diferentes y cada uno es hidrïgeno o un grupo C (O) NR4R5, donde NR4R5 forma un un anillo heterocïclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un segundo miembro de anillo heteroaromïtico seleccionado entre O, N o S y formas oxidadas de N y S, estando el anillo heterocïclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 y/o uno o dos grupos oxo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 8, donde el anillo heterocïclico saturado se selecciona entre pirrolidina, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina y morfolina.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 que se selecciona entre:

(2-aliloxi-4-hidroxi-5-isopropil-fenil) -[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (4-aliloxi-2-hidroxi-5-isopropil-fenil) -[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (2, 4-bis-aliloxi-5-isopropil-fenil) -[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; [4-hidroxi-5-isopropil-2- (metoximetiloxi) -fenil]-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; [2-hidroxi-5-isopropil-4- (metoximetiloxi) -fenil]-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; [5-isopropil-2, 4-bis- (metoximetiloxi) -fenil]-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; 5-dietilcarbamoiloxi-2-isopropil-4-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido dietil-carbïmico; 5-dimetilcarbamoiloxi-2-isopropil-4-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidroisoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido dimetil-carbïmico; 2-[2, 4-bis- (pirrolidin-1-ilcarboniloxi) -5-isopropil-benzoil]-5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol; 2-[2, 4-bis- (morfolin-4-ilcarboniloxi) -5-isopropil-benzoil]-5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidroisoindol; 5-hidroxi-4-isopropil-2-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido dietil-carbïmico; 5-hidroxi-2-isopropil-4-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido dietil-carbïmico; 5-hidroxi-4-isopropil-2-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido dimetil-carbïmico; 5-hidroxi-2-isopropil-4-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido dimetil-carbïmico; 2-[2- (pirrolidin-1-ilcarboniloxi) -4-hidroxi-5-isopropil-benzoil]-5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol; 2-[4- (pirrolidin-1-ilcarboniloxi) -2-hidroxi-5-isopropil-benzoil]-5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol; 2-[2- (morfolin-4-ilcarboniloxi) -4-hidroxi-5-isopropil-benzoil]-5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol; 2-[4- (morfolin-4-ilcarboniloxi) -2-hidroxi-5-isopropil-benzoil]-5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol; 5-dimetilcarbamoiloxi-4-isopropil-2-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-di-hidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster de terc-butil ïster del ïcido carbïnico; terc-butilo ïster de 5-terc-butoxicarboniloxi-4-isopropil-2-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol2-carbonil]-fenil ïster del ïcido carbïnico; 5- (2, 2-dimetil-propioniloxi) -2-isopropil-4-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido 2, 2-dimetil-propiïnico; 5-isobutiriloxi-2-isopropil-4-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenil ïster del ïcido isobutïrico;

y sales, solvatos, tautïmeros y N-ïxidos de los mismos.

12. 5-Hidroxi-2-isopropil-4-[5- (4-metil-piperazin-1-ilmetilo) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-fenilo ïster del ïcido Dimetil-carbïmico.

13. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 13 para su uso:

(i) como un inhibidor de la Hsp90; o

(ii) en la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afecciïn mediada por la Hsp90; o

(iii) en el tratamiento de una enfermedad o afecciïn que comprende o se produce por el crecimiento celular anormal en un mamïfero; o

(iv) en el tratamiento del cïncer; o

(v) en el tratamiento de un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales tales como

adenocarcinoma de colon y adenoma de colon) , riïïn, epidermis, hïgado, pulmïn, por ejemplo adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de cïlulas pequeïas y cïlulas no pequeïas, esïfago, vesïcula, ovario, pïncreas por ejemplo carcinoma pancreïtico exocrino, estïmago, cïrvix, tiroides, prïstata, sistema gastrointestinal, por ejemplo tumores del estroma gastrointestinal, o piel, por ejemplo, carcinoma de cïlulas escamosas; un tumor hematopoyïtico de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocïtica aguda, leucemia linfocïtica crïnica, linfoma de cïlulas B (tales como linfoma difuso de cïlulas B grandes) , linfoma de cïlulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de cïlulas pilosas, o linfoma de Burkitt; un tumor hematopoyïtico de linaje mieloide, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crïnica, leucemias mielïgenas, y leucemias mielïgenas crïnicas sensibles y refractarias al Imatinib, sïndrome mielodisplïsico, mieloma mïltiple sensible y refractario a Bortezomib, enfermedad mieloproliferativa o leucemia promielocïtica; cïncer folicular tiroideo; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o perifïrico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (un glioma de alto grado) o schwanoma; melanoma (por ejemplo melanoma maligno o metastïtico) ; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; queratoacantoma; cïncer folicular tiroideo; o sarcoma de Kaposi. Un ejemplo mïs de un tumor de origen mesenquimïtico es el sarcoma de Ewing; o

(vi) en el tratamiento de un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon) , riïïn, epidermis, hïgado, pulmïn, por ejemplo adenocarcinoma, carcinomas pulmonares de cïlulas pequeïas y no pequeïas, vesïcula, ovario, pïncreas por ejemplo carcinoma pancreïtico exocrino, estïmago, tiroides, prïstata, sistema gastrointestinal, por ejemplo tumores del estroma gastrointestinal, o piel, por ejemplo carcinoma de cïlulas escamosas; un tumor hematopoyïtico de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocïtica aguda, leucemia linfocïtica crïnica, linfoma de cïlulas B (tal como el linfoma difuso de cïlulas B grandes) , linfoma de cïlulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de cïlulas pilosas, o linfoma de Burkitt; un tumor hematopoyïtico de linaje mieloide, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemias mieloides crïnicas, leucemias mielïgenas, y leucemias mielïgenas crïnicas sensibles y refractarias al Imatinib, sïndrome mielodisplïsico, mieloma mïltiple sensible y refractario al Bortezomib, enfermedad mieloproliferativa o leucemia promielocïtica; cïncer tiroideo folicular; un tumor de origen mesenquimïtico, por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o perifïrico, por ejemplo un astrocitoma, glioma (glioma de alto grado) ; melanoma (por ejemplo, melanoma maligno o metastïtico) ; osteosarcoma; o cïncer tiroideo folicular. Un ejemplo mïs de un tumor de origen mesenquimïtico es el sarcoma de Ewing; o

(vii) en el tratamiento de un cïncer seleccionado de entre cïncer metastïtico de mama que es HER2 positivo; adenocarcinoma de prïstata; melanoma metastïtico; carcinoma de pulmïn de cïlulas no pequeïas (NSCLC) ; carcinoma de pulmïn de cïlulas pequeïas (SCLC) ; gliomas de alto grado; tumores del estroma gastrointestinal (GIST) ; cïncer colorrectal, glioblastoma; melanoma; cïncer tiroideo metastïtico, cïncer de prïstata, y cïncer rectal; o (viii) el tratamiento de un cïncer seleccionado de entre cïncer colorrectal; glioblastoma; melanoma; cïncer tiroideo metastïtico; cïncer de prïstata; y cïncer rectal; o (ix) en medicina.

15. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 13 para la fabricaciïn de un medicamento para uno cualquiera o mïs de los usos que se definen en la reivindicaciïn 14.