Compuestos de dialquilfenilo que tienen actividad agonista del receptor beta2-adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico.

Un compuesto de la fórmula I

en donde,

R1, es metilo ó etilo;

R2, es metilo ó etilo;

o una sal o solvato o estereoisómero de éste, farmacéuticamente aceptables.

Compuestos de dialquilfenilo que tienen actividad agonista del receptor º2-adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico

ANTECEDENTES Y TRANSFONDOS DE LA INVENCIÓN

Sector de la invención

La presente invención, se refiere a nuevos compuestos de dialquilfenilo, que tienen actividad agonista del receptor

º2-adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico. La presente invención, se refiere, también, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales tipos de compuesto, a procedimientos y a intermediarios para preparar tales tipos de compuestos, y al uso de tales tipos de compuestos, como por ejemplo, para tratar trastornos pulmonares.

Estado actual de la técnica

Los trastornos pulmonares, tales como el asma y la enfermedad obstructiva crónica (COPD – [del inglés, [chronic obstructive pulmonar y disease]-) , se tratan, usualmente, mediante broncodilatadores. Un tipo de broncodilatador, utilizado para tratar los trastornos pulmonares, consiste los agonistas del receptor º2-adrenérgico (adrenorreceptor) , tales como el albuterol, el formoterol y el salmeterol. Estos compuestos, se administran, generalmente, mediante inhalación. Otro tipo de broncodilatador, consisten en los agonistas del receptor muscarínico (compuestos anticolinérgicos) , tales como el ipratopio y el tiotropio. Estos compuestos, se administran, típicamente, mediante inhalación.

Las composiciones farmacéuticas que contienen una combinación del agonista del receptor º2 adrenérgico y un antagonista del receptor muscarínico, son conocidas, en el arte especializado de la técnica, para su uso en el tratamiento de las enfermedades pulmonares. Así, por ejemplo, el documento de patente estadounidense US nº 6, 433, 027, registrada en fecha 13 de Agosto del 2002, da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista del receptor muscarínico, tales como el bromuro de tiotropio, y un agonista del receptor º2 adrenérgico, tales como el fumarato de formoterol.

Adicionalmente, además, los compuestos que tienen ambas, actividad agonista del receptor º2 adrenérgido y antagonista del receptor muscarínico, son ya conocidos, en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, el documento de patente estadounidense US 7, 141, 671, registrado en fecha 28 de Noviembre del 20006, da a conocer compuestos de bifenilo, los cuales contienen ambas, actividad agonista del receptor º2 adrenérgido y antagonista del receptor muscarínico. Los compuestos que contienen ambas, actividad agonista del receptor º2 adrenérgido y actividad antagonista del receptor muscarínico, son altamente deseables, debido al hecho de que, tales tipos de compuestos, proporcionan una broncodilatación, mediante dos formas de acción independientes, al mismo tiempo que tienen una farmocinética de molécula individual.

Cuando se tratan trastornos pulmonares, es particularmente de utilidad, el hecho de proporcionar agentes terapéuticos que tengan una larga duración de acción, es decir, una duración de por lo menos 24 horas, cuando éstas se administran mediante inhalación, de tal forma que, los pacientes, sólo necesitan administrar el agente terapéutico, una vez al día, o menos. No todos los compuestos de acción dual que se han dado a conocer previamente, en el arte especializado de la técnica, poseen esta deseada propiedad.

Correspondientemente en concordancia, existe una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de nuevos compuestos que tengan ambas, actividad agonista del receptor º2 adrenérgico y actividad antagonista del receptor muscarínico, los cuales posean una larga duración de la acción, cuando se administran a un paciente, mediante inhalación.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona nuevos compuestos de dialquilfenilo, los cuales tengan ambas, actividad agonista del receptor º2 adrenérgico y actividad antagonista del receptor muscarínico. Entre otras propiedades, se ha encontrado que, un compuesto de la presente invención, posee un larga duración de acción, como por ejemplo, una duración de por lo menos un transcurso de tiempo de 24 horas, cuando se administran a un mamífero, mediante inhalación. Correspondientemente en concordancia, se espera que, los compuestos de la presente invención, sean de utilidad y ventajosos como agentes terapéuticos, para tratar trastornos pulmonares.

Correspondientemente en concordancia, en uno de sus aspectos, la presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula I:

en donde, R1, es metilo ó etilo; R2, es metilo ó etilo; o una sal o solvato o estereoisómero de éste, farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto particular de la invención, el compuesto de la fórmula I, es un compuesto que tiene la fórmula II:

en donde, R1 y R2, son tal y como se definen aquí, en este documento (incluyendo a las formas específicas o preferidas de presentación) , o una sal o solvato de éste, farmacéuticamente aceptables.

En otros aspectos de su composición, la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o soporte, farmacéuticamente aceptables, y a un compuesto de la fórmula I.

En caso deseado, los compuestos de la presente invención, pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como los consistentes en un agente antiinflamatorio. Correspondientemente en concordancia, en otro de sus aspectos de composición, la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende (a) un compuesto de la fórmula I; y (b) un segundo agente terapéutico. En todavía otro de sus aspectos de composición, la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende (a) un compuesto de la fórmula I; (b) un segundo agente terapéutico; y (c) un portador o soporte, farmacéuticamente aceptable.

En todavía otro de sus aspectos de composición, la presente invención, se refiere a una combinación de agentes terapéuticos, comprendiendo, la composición, (a) un compuesto de la fórmula I; y (b) un segundo agente terapéutico. En otro de sus aspectos de composición, la presente invención, se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, comprendiendo, la combinación, (a) una primera composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, y un primer portador o soporte, farmacéuticamente aceptable, y (b) una segunda composición farmacéutica, la cual comprende un segundo agente terapéutico, y un segundo portador o soporte, farmacéuticamente aceptable. La presente invención, se refiere, también, a un equipo, a modo de “Kit”, que contiene tales tipos de composiciones farmacéuticas.

Los compuestos de la presente invención, poseen ambos tipos de actividades, actividad agonista del receptor adrenérgico y actividad antagonista del receptor muscarínico. Correspondientemente en concordancia, se espera que, los compuestos de la fórmula I, sean de utilidad como agentes terapéuticos, para tratar trastornos pulmonares, tales como el asma, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Correspondientemente en concordancia, en uno de sus aspectos, la presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula I, para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno pulmonar, comprendiendo, el procedimiento, administrar, a un paciente en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la fórmula I. La presente invención, se refiere, también, a un compuesto de la fórmula I, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad obstructiva crónica, o el asma, comprendiendo, el

procedimiento, la administración, a un paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la fórmula I. Adicionalmente, además, en uno de sus aspectos, la presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula I, para su uso en un procedimiento para producir broncodilatación, en un mamífero, comprendiendo, el procedimiento, la administración, a un mamífero, de una cantidad de compuesto de la fórmula I, la cual produzca broncodilatación. La presente invención, se refiere, también, a un compuesto de la fórmula I, para su uso en un procedimiento de antagonización de un receptor muscarínico, y la agonización de un receptor 2-adrenérgico, en un mamífero, comprendiendo, el procedimiento, la administración,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en donde, R1, es metilo ó etilo; R2, es metilo ó etilo;

o una sal o solvato o estereoisómero de éste, farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

en donde, R1, es metilo ó etilo; R2, es metilo ó etilo;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IIa:

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde, el compuesto, es una sal farmacéuticamente aceptable de un

5. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un portador o soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende:

(a) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;

(b) un agente esteroideo, antiinflamatorio; y

(c) un portador o soporte farmacéuticamente aceptable.

7. Una combinación de agentes terapéuticos, que comprende:

(a) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;

(b) un agente esteroideo, antiinflamatorio.

8. Un equipo, a modo de “kit”, que comprende:

(a) una primara composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un primer portador o soporte farmacéuticamente aceptable; y

(b) una segunda composición farmacéutica, que comprende un agente esteroideo antiinflamatorio y un segundo portador o soporte, farmacéuticamente aceptable; en donde, la primera y la segunda composiciones farmacéuticas, son composiciones farmacéuticas separadas.

9. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo, el procedimiento, la desprotección de un compuesto de la fórmula 6:

en donde, P1, es un grupo protector de hidroxilo, para proporcionar el compuesto de la fórmula 1.

10. Un intermediario, para preparar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, el intermediario, es un compuesto de la fórmula III:

en donde, Y1, se selecciona de entre -CHO, -CN, -CH2OH, -CH (OR3a) OR3b, -C (O) OH, -C (O) OR3c, bromo y yodo, en donde, R3a y R3b, se seleccionan, de una forma independiente, de entre alquilo C1-6, ó R3a y R3b, se unen, para formar un alquileno C2-6, R3c, se selecciona de entre alquilo C1-6; R1, es metilo ó etilo; R2, es metilo ó etilo;

o una sal o estereoisómero de éste.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde, R1 y R2, son metilo.

12. El compuesto de la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en donde, Y1, es –CHO.

13, - Un compuesto de la reivindicación 4, en donde, el compuesto, es la sal del ácido L-tartárico del 1-[2- (4-{