Compuestos de tioninio y su uso.

Un compuesto para uso en un método de tratamiento o de profilaxis corporal de un ser humano o animal mediante terapia,

en el que el compuesto es:

(C) cloruro de 1,9-dimetil-etil-tioninio (DMETC),

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o

(L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/001107.

Solicitante: WISTA LABORATORIES LTD..

Nacionalidad solicitante: Singapur.

Dirección: 51 AYAH RAJAH CRESCENT NO. 07-01/02 SINGAPORE 139948 SINGAPUR.

Inventor/es: MARSHALL, COLIN, WISCHIK,CLAUDE,MICHEL, STOREY,JOHN,MERVYN,DAVID, HARRINGTON,CHARLES,ROBERT, RICKARD,JANET,ELIZABETH, SINCLAIR,JAMES,PETER, HORSLEY,DAVID.

Fecha de Publicación: 1 de Octubre de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/5415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. fenotiazina, clorpromazina, piroxicam.
A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.

PDF original: ES-2525001_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Compuestos de tioninio y su uso

Esta solicitud está relacionada con la solicitud de patente de los Estados Unidos número 6/786.699 presentada el 29 de marzo de 26.

Campo técnico

Esta invención pertenece generalmente a procesos, usos, métodos y materiales que utilizan compuestos de diaminofenotiazinio particulares. Estos compuestos son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de tauopatías, tales como la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes

Varias patentes y publicaciones se citan en la presente memoria para describir más completamente y divulgar la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención.

A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros o pasos citados pero no la exclusión de cualquier otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos.

Cabe señalar que, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales vehículos y similares.

Los intervalos se expresan a menudo en esta memoria como desde "aproximadamente" un valor particular y/o hasta "aproximadamente otro valor particular". Cuando se expresa dicho intervalo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. Del mismo modo, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente" se entenderá que el valor particular constituye otra realización.

Los trastornos de demencia como la enfermedad de Alzheimer (EA) se caracterizan frecuentemente por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteináceas, tales como placas (5-amiloides y ovillos neurofibrilares (ONF) en los cerebros de los pacientes afectados. La aparición de estas lesiones se correlaciona en gran medida con la degeneración neurofibrilar patológica y la atrofia cerebral, así como con el deterioro cognitivo (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, EB, et al., 2, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636).

En la enfermedad de Alzheimer, tanto las placas neuríticas como los ovillos neurofibrilares contienen filamentos helicoidales emparejados (FHE), de los cuales un constituyente principal es la proteína tau asociada a microtúbulos (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 456 a 451). Las placas también contienen fibrillas extracelulares de p-amiloide derivadas del procesado anormal de proteína precursora amiloide (PPA) (ver, por ejemplo, Kang et al., 1987, Nature, Vol. 325, p. 733). Un artículo de Wischik et al. (en 'Neurobiology of Alzheimer's Disease', segunda edición, 2, Eds. Dawbarn, D. y Alien, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) describe en detalle el posible papel de la proteína tau en la patogenia de las demencias neurodegenerativas. La pérdida de la forma normal de tau, la acumulación de FHE patológicos y la pérdida de sinapsis en la corteza media frontal se correlacionan todos ellos con el deterioro cognitivo asociado. Además, la pérdida de sinapsis y la pérdida de células piramidales se correlacionan con medidas morfométricas de la patología neurofibrilar tau-reactiva, que es paralelo, a nivel molecular, a una redistribución casi total del acúmulo de proteína tau soluble en una forma polimerizada (es decir, FHE) en la enfermedad de Alzheimer.

Tau existe en isoformas empalmadas alternativamente, que contienen tres o cuatro copias de una secuencia de repetición correspondiente al dominio de unión a microtúbulos (véase, por ejemplo, Goedert, M., et al., 1989, EMBO J., vol. 8, pp. 393-399; Goedert, M., et al., 1989, Neuron, vol. 3, pp. 519-526). Tau en los FHE es procesada proteolíticamente en un dominio de núcleo (véase, por ejemplo, Wischik, CM., Et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp.4884-4888; Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 456-451; Novak, M et al., 1993, EMBO J., vol. 12, pp 365-37) que se compone de una versión de fase desplazada del dominio de repetición.; sólo tres repeticiones están involucradas en la interacción tau-tau estable (véase, por ejemplo, Jakes, R., et al., 1991, EMBO J., Vol. 1, pp. 2725-2729). Una vez formados, los agregados de tau de tipo FHE actúan como semillas para la captura adicional y proporcionan una plantilla para el procesamiento proteolítico de la proteína tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1996, PNAS USA, Vol. 93, pp.

11.213 a 11218).

El desplazamiento de fase que se observa en el dominio de repetición de tau incorporado en los FHE sugiere que el dominio de repetición sufre un cambio conformacional inducido durante la incorporación en el filamento. Durante el

comienzo de la ES, se cree que este cambio conformacional podría iniciarse mediante la unión de tau a un sustrato patológico, tal como proteínas de membrana dañadas o mutadas (véase, por ejemplo, Wischik, CM., et al., 1997, en "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds. Avila, J., Brandt, R. y Kosik, K.S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp.185-241).

Durante el transcurso de su formación y acumulación, los FHE primero se ensamblan para formar agregados amorfos dentro del citoplasma, probablemente de oligómeros tau tempranos que se truncan antes de, o durante el transcurso del ensamblaje de los FHE (véase, por ejemplo, Mena, R., et al., 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 5-56; Mena, R., et al., 1996, Acta Neuropathol., Vol. 91, pp. 633-641). Estos filamentos pasan a formar a continuación ONF intracelulares clásicos. En este estado, los FHE consisten en un núcleo de tau truncado y una capa externa desordenada que contiene tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1996, PNAS USA., Vol. 93, pp. 11213-11218). El proceso de ensamblaje es exponencial, consumiendo las reservas celulares de tau funcional normal e induciendo nueva síntesis de tau para cubrir el déficit (véase, por ejemplo, Lai, R.Y.K., et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, N2. 3, pp. 433-445). Finalmente, el deterioro funcional de la neurona avanza hasta el punto de la muerte celular, dejando atrás un ONF extracelular. La muerte celular está altamente correlacionada con el número de ONF extracelulares (véase, por ejemplo, Wischik et al., En 'Neurobiology of Alzheimer's Disease', segunda edición, 2, Eds. Dawbarn, D. y Alien, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Como los ovillos son extrusionados al espacio extracelular, hay una pérdida progresiva de la capa externa desordenada de la neurona con la correspondiente pérdida de inmunorreactividad tau N-terminal, pero conservando la inmunorreactividad de tau asociada con el núcleo FHE (véase, por ejemplo, Bondareff, W. et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol., 53, No. 2, pp. 158-164).

Se ha demostrado con anterioridad que las diaminofenotiazinas inhiben la agregación de la proteína tau e interrumpen la estructura de los FHE y revierten la estabilidad proteolítica del núcleo de FHE (véase, por ejemplo, el documento WO 96/3766, F Hoffman-La Roche). Tales compuestos se describen para su uso en el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Estos incluyen entre otros:

MTC

MyCXsXX^

Me Me

cloruro de metil-tioninio

a©

DMMTC

Me Me

T©S í

_ Me Me

cloruro de 1,9-dimetil-metil-tioniní

a©

Además, el documento WO 2/5572 (The University Court of the University of Aberdeen) describe el uso de formas reducidas de diaminofenotiazinas específicamente para el tratamiento de varias enfermedades de agregación de proteína, aunque la divulgación se refiere principalmente a tauopatías.

El documento WO 25/3676 (The University Court of the University of Aberdeen) describe fenotiazinas marcadas radiactivamente y su uso en el diagnóstico y tratamiento, por ejemplo, de tauopatías.

A pesar de estas divulgaciones, se apreciará que la disposición de uno o más compuestos adicionales, no específicamente identificados anteriormente como inhibidores eficaces de la agregación de la proteína tau, proporcionaría una contribución... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto para uso en un método de tratamiento o de profilaxis corporal de un ser humano o animal mediante terapia, en el que el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o (L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

2. Un compuesto para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de un trastorno de tipo tauopatía en un paciente o una enfermedad de agregación de la proteína tau en un paciente, en donde el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o (L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

3. Un compuesto para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia fronto-temporal (DFT), demencia fronto- temporal con parkinsonismo asociado al cromosoma 17 (DFTP-17), complejo de desinhibición-demencia- parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA), degeneración palido-ponto-nigral (DPPN), síndrome ELA de la isla de Guam, degeneración palido-nigro-luisiana (DPNL) o degeneración cortico-basal (CBD) en un paciente, en donde el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o (L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA) en un paciente, en donde el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o (L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es:

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC).

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es:

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI).

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es:

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI).

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es:

(L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el tratamiento o la profilaxis comprenden la administración del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes regímenes de administración: aproximadamente 5 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al día; o, aproximadamente 1 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.

11. Un compuesto para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de un trastorno de tipo tauopatía en un paciente o una enfermedad de agregación de la proteína tau en un paciente, en donde el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC),

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC) o

(F) sal mixta de cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ);

en donde el tratamiento o la profilaxis comprenden la administración del compuesto de acuerdo con el siguiente régimen de administración: aproximadamente 5 o aproximadamente 75 mg, 3 veces al día; aproximadamente 5 mg, 4 veces al día; o aproximadamente 1 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.

12. Un compuesto para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia fronto-temporal (DFT), demencia fronto- temporal con parkinsonismo asociado al cromosoma 17 (DFTP-17), complejo de desinhibición-demencia- parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA), degeneración palido-ponto-nigral (DPPN), síndrome ELA de la isla de Guam, degeneración palido-nigro-luisiana (DPNL) o degeneración cortico-basal (CBD) en un paciente en donde el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC),

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC) o

(F) sal mixta cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ);

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA) en un paciente, en donde el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC),

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC) o

(F) sal mixta de cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ);

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC).

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto es:

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC).

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto es:

(F) sal mixta de cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ).

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el compuesto se proporciona en la forma de una unidad de administración que comprende el compuesto en una cantidad de desde 2 hasta 3 mg y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el tratamiento o la profilaxis comprenden la administración oral del compuesto.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el tratamiento o la profilaxis comprenden además el tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa, donepezilo, rivastigmina, galantamina y un antagonista del receptor NMDA, memantina, un agonista del receptor muscarínico o un inhibidor de la proteína precursora de amiloide que la procesa a beta-amiloide.

2. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de un trastorno de tipo tauopatía en un paciente o una enfermedad de agregación de la proteína tau en un paciente, en donde el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o

(L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

21. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia fronto- temporal (DFT), demencia fronto-temporal con parkinsonismo asociado al cromosoma 17 (DFTP-17), complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA), degeneración palido-ponto-nigral (DPPN), síndrome ELA de la isla de Guam, degeneración palido-nigro-luisiana (DPNL) o degeneración cortico-basal (CBD) en un paciente, en donde el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o (L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

22. Uso de compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA) en un paciente, en donde el compuesto

es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC),

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI),

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI) o (L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

23. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto es:

24. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto es:

(D) cloruro de 1,9-dietil-etil-tioninio (DEETC).

25. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto es:

(I) yoduro de etil-tioninio (ETI).

26. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto es:

(J) sal mixta de yoduro de etil-tioninio y yoduro de hidrógeno (ETI.HI).

27. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto es:

(L) nitrato de etil-tioninio (ETN).

28. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, en el que el tratamiento o la profilaxis comprenden la administración del compuesto de acuerdo con el siguiente régimen de administración: aproximadamente 5 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al día; o, aproximadamente 1 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.

29. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de un trastorno de tipo tauopatía en un paciente o una enfermedad de agregación de la proteína tau en un paciente, en el que el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC),

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC) o

(F) sal mixta de cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ);

en el que el tratamiento o la profilaxis comprenden la administración del compuesto de acuerdo con el siguiente régimen de administración: aproximadamente 5 o aproximadamente 75 mg, 3 veces al día; aproximadamente 5 mg, 4 veces al día; o aproximadamente 1 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.

3. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia fronto- temporal (DFT), demencia fronto-temporal con parkinsonismo asociado al cromosoma 17 (DFTP-17), complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA), degeneración palido-ponto-nigral (DPPN), síndrome ELA de la isla de Guam, degeneración palido-nigro-luisiana (DPNL) o degeneración cortico-basal (CBD) en un

paciente, en donde el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC),

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC) o

(F) sal mixta de cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ);

31. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento o de profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA) en un paciente, en donde el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC),

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC) o

(F) sal mixta de cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ);

32. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el compuesto es:

(A) cloruro de etil-tioninio (ETC).

33. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el compuesto es:

(B) cloruro de 1,9-dietil-metil-tioninio (DEMTC).

34. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el compuesto es:

(F) sal mixta de cloruro de etil-tioninio y cloruro de zinc (ETZ).

35. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 34, en el que el medicamento es una unidad de administración que comprende el compuesto en una cantidad de desde 2 hasta 3 mg y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

36. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 35, en el que el tratamiento o la profilaxis comprenden la administración oral del compuesto.

37. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 36, en el que el tratamiento o la profilaxis comprenden además el tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa, donepezilo, rivastigmina o galantamina y un antagonista del receptor NMDA, memantina, un agonista del receptor muscarínico o un inhibidor de la proteína precursora de amiloide que la procesa a beta-amiloide.

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