Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

en la que el anillo A es heterociclilo;

en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (C1-C8), -OP(O)(R10)n, -OR11, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)R13, - C(O)NR14R15, -NR16R17, -N(R18)C(O)R19, -N(R18)S(O)2R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -OC(O)R24, -NR25R26, -C(O)NR27R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32, -N(R33)C(O)R34 y - N(R35)S(O)2R36;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6);

n es uno o dos;

R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo, alquilaminocarbonil (C1-C6) alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)alquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), heterociclilcarbonilalquilo (C1-C6) y aminocarbonilalquilo (C1-C6);

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6).

Compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina y análogos farmacéuticamente activos. Tales compuestos son útiles para inhibir la quinasa Janus (JAK) . Esta invención se refiere también a composiciones que comprenden procedimientos para fabricar tales compuestos y a compuestos para su uso en procedimientos para tratar y prevenir afecciones mediadas por JAK.

Antecedentes de la invención Las proteína quinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos en proteínas,

clasificadas en términos generales en tirosina quinasas y serina/treonina quinasas. Se ha implicado actividad de quinasa inapropiada, que surge a partir de mutación, sobreexpresión, o regulación inapropiada, desregulación, así como sobreproducción o subproducción de factores de crecimiento o citocinas en muchas enfermedades, incluyendo pero no limitadas a cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma y otras enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos y trastornos neurológicos y

neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer. La actividad de quinasa inapropiada activa una diversidad de respuestas celulares biológicas relativas a crecimiento celular, diferenciación celular, supervivencia, apoptosis, mitogénesis, control del ciclo celular y movilidad celular implicada en las enfermedades anteriormente mencionadas y relacionadas.

Así, las proteína quinasas han surgido como una clase importante de enzimas como dianas para intervención terapéutica. En particular, la familia JAK de proteína tirosina quinasas celulares (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2) desempeña un papel central en señalización de citocinas (Kisseleva y col., Gene, 2002, 285, 1, Yamaoka y col. Genome Biology 2004, 5, 253) ) . Tras unirse a sus receptores, las citocinas activan JAK que después fosforilan el receptor de citocinas, creando de este modo sitios de acoplamiento para moléculas de señalización, en particular, miembros de la familia del transductor de señales y activador de transcripción (STAT) que conducen en última instancia a expresión génica. Se conocen numerosas citocinas para activar la familia JAK. Estas citocinas incluyen la familia IFN (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitina, IFN-gamma, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22) , la familia de gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptina, IL-12, IL-23) , la familia de gamma C (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13) , la familia de IL-3 (IL3, IL-5, GM-CSF) , la familia de cadena simple (EPO, GH, PRL, TPO) , las tirosina quinasas receptoras (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) y los receptores acoplados a proteínas G (AT1) .

Permanece una necesidad de compuestos alternativos que inhiban de forma eficaz las enzimas JAK, incluyendo JAK1, JAK2, JAK3 y/o Tyk2.

Sumario de la invención La presente invención se refiere, en parte, a compuestos que generalmente caen dentro de la estructura de fórmula I:

Fórmula I ,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

en la que el anillo A es heterociclilo;

en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (C1-C8) , -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) R13, C (O) NR14R15, -NR16R17, -N (R18) C (O) R19, -N (R18) S (O) 2R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -OC (O) R24, -NR25R26, -C (O) NR27R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32, -N (R33) C (O) R34 y N (R35) S (O) 2R36;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ;

n es uno o dos;

R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, alquilamino (C1C6) carbonilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) alquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , heterociclilcarbonilalquilo (C1-C6) y aminocarbonilalquilo (C1-C6) ;

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ;

R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) y arilalcoxi (C1-C6) ; R20 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3C8) alquilo (C1-C6) ;

R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, heterociclilalquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) ; R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y heterociclilo; y

R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) ; en los que arilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) ;

en los que heterociclilo, siempre que esté presente, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, ciano, alquilo (C1-C6) , cicloalquilaminocarbonilo (C3-C8) y alquilsulfonil (C1-C6) alquilo (C1-C6) .

Descripción detallada La invención se entenderá más cuidadosamente a partir de la siguiente descripción dada solamente a modo de ejemplo. La presente invención se refiere a una clase de compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina. En particular, la presente invención se refiere a compuestos pirrolo[2, 3-d]pirimidina útiles como inhibidores de JAK. Aunque la presente invención no está limitada por los mismos, se obtendrá una apreciación de diversos aspectos de la invención a través de la siguiente discusión y de los ejemplos proporcionados más adelante.

Definiciones La siguiente es una lista de definiciones de varios términos usados en el presente documento:

El símbolo representa el punto de unión.

El término “alquilo” se refiere a un radical hidrocarburo que tiene una cadena lineal o ramificada o combinaciones de las mismas. Los radicales alquilo pueden ser un radical univalente, un radical bivalente o un radical cíclico. Ejemplos de radicales alquilo univalentes son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares. Ejemplos de radicales de alquilo bivalentes incluyen H2 H2 CH2

CH2 CH2

CH2

C

C

,

,

, CH3 H2 C

CH

y similares. Ejemplos de radicales alquilo cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El término “alcoxi” significa alquil-O-, en el que alquilo es según se define anteriormente. Ejemplos de un sustituyente tal incluyen metoxi (CH3-O-) , etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

El término “cicloalquilo” significa un sustituyente carbociclilo saturado que contiene de 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono, que contiene preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono. Un cicloalquilo puede ser un anillo cíclico individual o anillos condensados múltiples. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo individuales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo y similares.

El término “arilo” significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de anillo de carbono. El término arilo abarca tanto anillos simples como anillos múltiples. Ejemplos de arilo incluyen pentilo, naftalenilo e indenilo y similares.

El término “arilalquilo” significa alquilo sustituido con arilo, en el que alquilo y arilo son según se definen anteriormente.

El término “alquilamino” significa un amino alquilsustituido. El término abarca tanto sustitución de monoalquilo como de dialquilo.

El término “carboxi” significa OH-C (O) -, que puede representarse como:

O

HO

. El símbolo “C (O) ” representa carbonilo que puede representarse también como:

O

. El término “oxo” significa un oxígeno de doble enlace y puede representarse como =O. El término “hidroxi”... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

en la que el anillo A es heterociclilo;

en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (C1-C8) , -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) R13, C (O) NR14R15, -NR16R17, -N (R18) C (O) R19, -N (R18) S (O) 2R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, arilo,

heterociclilo, -OR23, -OC (O) R24, -NR25R26, -C (O) NR27R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32, -N (R33) C (O) R34 y N (R35) S (O) 2R36;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ;

n es uno o dos;

R11

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, 15 alquilaminocarbonil (C1-C6) alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , alcoxicarbonil (C1-C6) alquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , heterociclilcarbonilalquilo (C1-C6) y aminocarbonilalquilo (C1-C6) ;

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ;

R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) y arilalcoxi (C1-C6) ;

R20 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3C8) alquilo (C1-C6) ;

R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, heterociclilalquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) ;

R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y heterociclilo; y

R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) ;

en los que arilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) ;

en los que heterociclilo, siempre que esté presente, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, ciano, alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) aminocarbonilo y

alqui (C1-C6) lsulfonil -alquilo (C1-C6) .

2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos.

3. El compuesto o sal de la reivindicación 2, en el que el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo sustituidos;

en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en carboxi, ciano, oxo, flúor, alquilo (C1-C8) , fenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) R13, -C (O) NR14R15, -NR16R17, -N (R18) C (O) R19, -N (R18) S (O) 2R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, ciano, fenilo, piridinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, pirimidinilo,

pirrolidinilo, -OR23, -OC (O) R24, -NR25R26, -C (O) NR27R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32 y -N (R33) C (O) R34;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ; n es uno o dos; R11

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, aminocarbonilmetilo, etoxietilo, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo;

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, terc-butoxi, trifluorometilo, metoxi y fenilmetoxi; R20 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fenilo, bencilo, feniletilo y ciclopropilmetilo; R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fenilo, piridinilmetilo y ciclopropilmetilo; 10 R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y piridinilo; y

R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en el que fenilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, ciano y metoxi,

en el que isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperazinilo y piridazinilo, siempre que estén presentes en los sustituyentes

en el anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, están opcional e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, ciano, metilo, etilo, metilsulfonilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo.

4. Un compuesto de fórmula Ia Fórmula Ia H

,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que el anillo A está seleccionado de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo;

en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (C1-C8) , -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) R13, C (O) NR14R15, -NR16R17, -N (R18) C (O) R19, -N (R18) S (O) 2R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -OC (O) R24, -NR25R26, -C (O) NR27R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32, -N (R33) C (O) R34 y N (R35) S (O) 2R36;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ;

n es uno o dos;

R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, alquilamino (C1C6) carbonilalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , alcoxicarbonil (C1-C6) alquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , heterociclilcarbonilalquilo (C1-C6) y aminocarbonilalquilo (C1-C6) ;

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ;

R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) y arilalcoxi (C1-C6) ;

R20 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3C8) alquilo (C1-C6) ;

R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y heterociclilo; y

R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) ;

en el que arilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) ;

en el que heterociclilo, siempre que esté presente en los sustituyentes del anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, están opcional e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, ciano, alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) aminocarbonilo y alquil (C1-C6) sulfonil -alquilo (C1-C6) .

5. El compuesto o sal de la reivindicación 4,

en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en carboxi, ciano, oxo, flúor, alquilo (C1-C8) , fenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) R13, -C (O) NR14R15, -NR16R17, -N (R18) C (O) R19, -N (R18) S (O) 2R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del

grupo que consiste en flúor, ciano, fenilo, piridinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, -OC (O) R24, -NR25R26, -C (O) NR27R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32 y -N (R33) C (O) R34;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ; n es uno o dos; R11

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, aminocarbonilmetilo, 20 etoxietilo, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo;

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, terc-butoxi, trifluorometilo, metoxi y fenilmetoxi; R20 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fenilo, bencilo, feniletilo y ciclopropilmetilo; 25 R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fenilo, piridinilmetilo y ciclopropilmetilo; R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y piridinilo; y

R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en el que fenilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, ciano y metoxi,

en el que isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperazinilo y piridazinilo, siempre que estén presentes en los sustituyentes del anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, están opcional e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, ciano, metilo, etilo, metilsulfonilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo.

6. Un compuesto de fórmula II:

R2a R2b R1a R3a R3b R1b

R4a N

R4b S O R5a R5b O

CH3

N

N

Fórmula II

NN H

,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo que consiste

en hidrógeno, carboxi, ciano, halo, alquilo (C1-C8) , arilo, heterociclilo, -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) R13, C (O) NR14R15, -NR16R17 y -N (R18) C (O) R19; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, heterociclilo, -OR23, -NR25R26, -C (O) NR27R28, -SO2R30 y -SO2NR31R32;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ;

n es uno o dos;

R11

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) y aminocarbonilalquilo (C1-C6) ;

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R25, R26, R27, R28, R31 y R32 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ; R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y arilalcoxi (C1-C6) ; R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) ; y R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) ;

en el que arilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más halo; en el que heterociclilo, siempre que esté presente, está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6) sulfonil- alquilo (C1-C6) .

7. El compuesto o sal de la reivindicación 6, en el que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, carboxi, ciano, alquilo (C1-C8) , fenilo, oxadiazolilo, -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) R13, C (O) NR14R15, -NR16R17 y -N (R18) C (O) R19; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, C (O) NR27R28, -SO2R30, -SO2NR31R32 y -N (R33) C (O) R34;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y etoxi; n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, isopropilo y aminocarbonilmetilo;

R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y fenilmetoxi; R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo y fenilo; y R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en el que fenilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más flúor; en el que oxazolilo o piridazinilo, siempre que estén presentes, están opcional e independientemente sustituidos con uno

o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y metilsulfonilmetilo.

8. El compuesto o sal de la reivindicación 7, en el que R1a, R1b, R5a y R5b son hidrógeno; R2a

y R2b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, etilo, metoxi y benciloxicarbonilamino;

R3a y R3b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, hidroxipropilo, metilo, etilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo, metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, fenilo, metilsulfonilmetiloxadiazolilo, pirimidinilmetilo, metilpiridazinilo, ciclopropilmetoximetilo y ciclopropilmetilsulfonilmetilo; y

R4a

y R4b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, carboxi, flúor, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetoxi, aminosulfonilmetilo, metiloxadiazolilo, piridinilmetilo, pirrolidinilmetilo y fluorofenoximetilo.

9. El compuesto o sal de la reivindicación 8, en el que R1a, R1b, R5a y R5b son hidrógeno;

R2a y R2b están seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, etilo, metoxi y benciloxicarbonilamino;

R3a y R3b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, 5 hidroxipropilo, metilo, etilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo, metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, fenilo,

CH3

O O S

N

O N CH3

O

N

N

NN

,

,

, y

y

R4a y R4b están seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, carboxi, flúor, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetoxi, aminosulfonilmetilo,

O CH3

N NN N

, ,

,

O O

FF

y .

10. El compuesto o sal de la reivindicación 6, en el que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12 y -C (O) NR14R15; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con -OR23

;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ; n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) ; R12, R14 y R15 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ; R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) .

11. Un compuesto de fórmula III

R7a R7b R8a R6a R8b R6b

N

R9a R9b SO O

CH3N

N

Fórmula III

NN H

,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno,

ciano, halo, alquilo (C1-C8) , arilo, heterociclilo, -OP (O) (R10) n, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) NR14R15, -NR16R17, -N (R18) C (O) R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -NR25R26 y -SR29;

R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C6) ; n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-

C6) , alquil (C1-C6) aminocarbonil- alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1

C6) carbonil- alquilo (C1-C6) , aminocarbonilalquilo (C1-C6) y heterociclilcarbonilalquilo (C1-C6) ; R12, R16, R17, R18, R21, R22, R25 y R26 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ;

R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6) ; R20 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y arilalquilo (C1-C6) ; R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo y heterociclil-alquilo (C1-C6) ; y R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y heterociclilo; en el que arilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del

grupo que consiste en halo, alcoxi (C1-C6) y ciano; en el que heterociclilo, siempre que esté presente, está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) y oxo.

12. El compuesto o sal de la reivindicación 11, en el que

R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, flúor, alquilo (C1-C8) , fenilo, piridinilo, pirimidinilo, -OR11, -OC (O) R12, -C (O) NR14R15, -NR16R17, -N (R18) C (O) R19, -SO2R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, fenilo, isoxazolilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, -OR23, -NR25R26 y -SR29;

R11

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, terc-butilo, isopropilo, etoxietilo,

dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo; R12, R16, R17, R18, R21, R22, R25 y R26 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo;

R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, terc-butoxi y trifluorometilo; R20 seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, bencilo y feniletilo; R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fenilo y piridinilmetilo; y R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y piridinilo; en el que fenilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor y metoxi, en el que isoxazolilo, piridinilo o piperazinilo, siempre que estén presentes, están opcional e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, metilo y etilo.

13. El compuesto o sal de la reivindicación 12, en el que R6a, R6b y R9b son hidrógeno;

R7a y R7b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, metoximetilo, hidroximetilo, fenilo, piridinilo y

O

H3C O N

; R8a y R8b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, amino, aminocarbonilo, etilaminoetilo, etoxietoxi, dimetilaminocarbonilmetoxi, dietilaminocarbonilmetoxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilcarbonilamino, hidroximetilo, cianometilo, fenilo, bencilo, fluorofenilo, pirimidinilo, piridinilo, metilisoxazoliletilo, pirazolilmetilo, pirimidinilmetilo, bencilsulfonilo, bencilmetilsulfonilo, metoxibencilsulfonilo, piridiniltiometilo, fluorofenoximetilo, cianofenoxi, piridinilmetoximetilo, etilpiridinilmetoximetilo, pirrolidinilcarbonilmetoxi,

O

H3C O N

y

H3C

;

y

R9a

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoximetilo, hidroximetilo, metilpiridinilo y pirrolidinilo.

14. El compuesto o sal de la reivindicación 13, en el que

R6a, R6b y R9b son hidrógeno;

R7a y R7b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, metoximetilo, hidroximetilo, fenilo,

O

H3C CH3

CH3 O

N

H3C

N y

;

R8a

y R8b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, amino, aminocarbonilo, etilaminoetilo, etoxietoxi, dimetilaminocarbonilmetoxi, dietilaminocarbonilmetoxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilcarbonilamino, hidroximetilo, cianometilo, fenilo, bencilo,

H3C ,

y R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoximetilo, hidroximetilo,

15. El compuesto de la reivindicación 11, en el que

R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C8) , -OR11 y -N (R18) C (O) R19; en los que el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con -OR23; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) ;

R18 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ; R19 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi (C1-C6) ; R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) .

16. Un compuesto de fórmula IV

R38b R37a R37b

R38a N

R39a S

R39b

O

O

CH3

N

N

Fórmula IV N

N H

,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R37a, R37b, R38a, R38b, R39a y R39b están seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, heterociclilo, cicloalquil (C3-C8) alquil (C1-C6) sulfonilo, arilsulfonilo y alcoxi (C1-C6) carbonilamino.

17. El compuesto o sal de la reivindicación 16, en el que

R37a, R37b, R38a, R38b, R39a y R39b están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, flúor, pirimidinilo, piridinilo, tetrazolilo, ciclopropilmetilsulfonilo, fenilsulfonilo y metoxicarbonilamino.

18. El compuesto o sal de la reivindicación 17, en el que

R37a, R37b, R38b, R39a y R39b son hidrógeno; y

R38a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxicarbonilamino, ciclopropilmetilsulfonilo, 15 fenilsulfonilo, pirimidinilo, piridinilo y tetrazolilo.

19. El compuesto o sal de la reivindicación 18, en el que

R37a, R37b, R38b, R39a y R39b son hidrógeno; y

R38a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxicarbonilamino,

O O

N S

N

NH

N

O

N

O S

N

N

, , ,

y

. 20 20. Un compuesto de fórmula V

R41 R42

R40 N

N

R43

S OO

R44

CH3

N

N Fórmula V

NN H

,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que R40, R41, R42, R43 y R44 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , heterociclilo y heterociclilalquilo (C1-C6) ; y

21. El compuesto o sal de la reivindicación 20,

en el que R40, R41, R42, R43 y R44 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, 5 piridinilo y piridinilmetilo; y

en el que piridinilo, siempre que esté presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, metilo y ciclopropilaminocarbonilo.

22. El compuesto o sal de la reivindicación 21, en el que

R40, R41 y R43 son hidrógeno; R42

está seleccionado del grupo que consiste en metilo, piridinilo, piridinilmetilo, metilpiridinilo, cianopiridinilo y ciclopropilaminocarbonilpiridinilo; y

R44 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

23. El compuesto o sal de la reivindicación 22, en el que

R40, R41 y R43 son hidrógeno; 15 R42 está seleccionado del grupo que consiste en metilo,

N

H

N

N

N

N

,

,

O y

;

y

R44 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. 20 24. Un compuesto que tiene la estructura:

N

N HO S O

NH

O N

N

.

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: N- (trans-4-{[ (3-metoxipiperidin-1-il) sulfonil]metil}ciclohexil) -N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina;

1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metil) -sulfonil]piperidin-3-ol; (3R) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}-metil) sulfonil]piperidin-3-ol; (3R) -1-[ ({ (1S, 3R, 4S) -3-metil-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]-ciclohexil}metil) sulfonil]piperidin-3-ol; pivalato de trans- (R) -1- ( (4- (metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) -metilsulfonil) piperidin-3-ilo; (3S) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}-metil) sulfonil]piperidin-3-ol;

(3R) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metil) sulfonil]piperidin-3-il-fosfato de dietilo; N-[trans-4- ({[ (3- (2-metoxietoxi) piperidin-1-il) sulfonil}metil) ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina;

N- (trans-4-{[ (3-isobutoxipiperidin-1-il) sulfonil]metil}ciclohexil) -N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; N- (trans-4-{[ (3-etoxipiperidin-1-il) sulfonil]metil}ciclohexil) -N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; {1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metil) -sulfonil]piperidin-3-il}metanol; N-[trans-4- ({[ (4- (2-metoximetil) piperidin-1-il) sulfonil}metil) ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; (1- ( (trans-4- (metil- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) -metilsulfonil) piperidin-4-il) metanol; (3S) -1-[ ({ (1S, 3R, 4S) -3-metil-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]-ciclohexil}metil) sulfonil]piperidin-3-ol; (3R, 4R) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}-metil) sulfonil]piperidin-3, 4-diol; 1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metil) -sulfonil]piperidin-4-ol; (3R, 4S) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metil) sulfonil]piperidin-3, 4-diol; 4- (2-metoxietil) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]-ciclohexil}metil) sulfonil]piperidin-4

carboxamida; N- (trans-4-{[ (4-metoxipiperidin-1-il) sulfonil]metil}ciclohexil) -N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; (R) -1- (trans-4- (metil- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) -metilsulfonil) -pirrolidin-3-ol; { (3r, 4r) -4-metil-1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]-ciclohexil}metil) sulfonil]pirrolidin-3-il}metanol; { (3R, 4R) -4-metil-1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]-ciclohexil}metil) sulfonil]pirrolidin-3

il}metanol; 3-metil-1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}-metil) sulfonil]pirrolidin-3-ol; (3R, 4S) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}-metil) sulfonil]pirrolidina-3, 4-diol; N-[trans-4- ({[ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]sulfonil}metil) ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; ( (3S) -1- ( (3-metil-4- (metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) -metilsulfonil) pirrolidin-3-il) metanol; (3R, 4R) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metil) sulfonil]pirrolidina-3, 4-diol; N-[trans-4- ({[ (2R) -3- (2-etoxietoxi) pirrolidin-1-il]sulfonil}metil) ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; 3-metil-1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}-metil) sulfonil]piperidin-3-ol; { (3S) -1-[ ({trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metil) -sulfonil]pirrolidin-3-il}carbamato de

terc-butilo; N-[trans-4- ({[ (3R, 4R) -3, 4-difluoropirrolidin-1-il]sulfonil}metil) ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; N-[trans-4- ({[3- (2-metoximetil) pirrolidin-1-il) sulfonil}metil) ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina; y N-[trans-4- ({