Compuestos de piridina.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en donde:

el anillo Q se selecciona entre pirazolilo e imidazolilo;

R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ;

n es 0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes;

R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, ureido, sulfonilamino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC2-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-

(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, N'-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2ureido, N'-(alquilC1- 6)-N-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2-N-(alquilC1-6)ureido, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)a donde a es de 0 a 2, alquilC1-6sulfonilamino, N- 15 (alquilC1-6)aminosulfonilo, N,N-(alquilC1-6)2aminosulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)C1- 6alcoxicarbonilamino, alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, N-(alquilC1-6)alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-;

donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R2 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R8 ;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R2 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2009/050675.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: JONES, CLIFFORD DAVID, BARLAAM, BERNARD CHRISTOPHE, PLE, PATRICK, FOOTE,Kevin Michael.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de piridina Campo de la invenciïn La presente invenciïn se relaciona con derivados de piridina nuevos, los procesos para su preparaciïn y las composiciones que los contienen. Ademïs, la presente invenciïn se relaciona con el uso de los derivados de piridina en tratamientos.

Antecedentes de la invenciïn La quinasa de adhesiïn focal (FAK) integra la subfamilia no receptora de las tirosina quinasas y se expresa en numerosos tipos de cïlulas y tejidos. La FAK actïa como un modulador temprano en la cascada de seïalizaciïn de la integrina de forma tal que la integrina que se agrupa en respuesta a diferentes estïmulos ocasiona la autofosforilaciïn de la FAK en el Tyr397. Esto crea un motivo que es reconocido por varias proteïnas que contienen el dominio SH2, como la src. El complejo FAK-src se une y fosforila numerosas molïculas en direcciïn 3' como la p130Cas, la proteïna Grb2 y la PI3K (fosfoinositida-3 cinasa) y transduce las seïales por numerosas rutas diferentes y complejas que interactïan unas con otras1.

En las cïlulas normales, la FAK regula varias funciones celulares bïsicas como la proliferaciïn y el crecimiento, la protecciïn contra la apoptosis, la adhesiïn y propagaciïn celular, la invasiïn y la migraciïn. La actividad, seïalizaciïn o expresiïn de FAK elevada estï asociada a la malignidad en numerosas cïlulas cancerïgenas, lo que deriva en la promociïn de la proliferaciïn de las cïlulas cancerosas, una mayor invasiïn in vitro y una mayor metïstasis in vivo4.

Ademïs, parecerïa ser que la FAK es una molïcula clave en la activaciïn de varias rutas de seïalizaciïn iniciadas por factores angiogïnicos, inclusive la proliferaciïn, migraciïn y diferenciaciïn. La eliminaciïn celular endotelial especïfica de la FAK revelï que era un elemento crucial en la estabilidad vascular durante el desarrollo vascular3.

Por lo tanto, la FAK puede ser ïtil para tratar la angiogenia patolïgica, como ejemplo, en un tratamiento antiangiogïnico para enfermedades como cïncer y retinopatïas. Los inhibidores de la FAK tambiïn pueden tener efectos beneficiosos en la proliferaciïn o en la capacidad de invasiïn de las cïlulas tumorales2. Existen elementos de juicio que avalan una posible correlaciïn entre la expresiïn de la FAK y la transformaciïn maligna, con lo cual la inhibiciïn de la FAK podrïa demorar la progresiïn de la enfermedad.

Las solicitudes de patente internacional WO2008/115369, WO2008/073687, WO2007/072158, WO2007/063384, WO2006/074057, WO2006/021457, WO2006/021454, WO2005/123191, WO2005/016894, WO2004/080980 y WO2001/64655 revelan compuestos que poseen propiedades de inhibiciïn de la FAK. El compuesto PF-00562271 estï en las primeras etapas de desarrollo como inhibidor de la FAK para usar en tratamientos para el cïncer.

Sin embargo, es necesario hallar mïs compuestos que logren inhibir la FAK, particularmente compuestos con propiedades farmacocinïticas y farmacodinïmicas adecuadas, y que posean tambiïn los perfiles de selectividad apropiados contra otras quinasas y receptores.

1. Chatzizacharias, N.A. et al. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11 (10) :1315-1328

2. Angelucci, A et al. Current Pharmaceutical Design. 2007; 13:2129-2145

3. Braren, R. et al. JCB 2006; 1:151-162

4. Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006; 18:516-523

5. Chatzizacharias, N.A. et al. Histology Histopathol. 2008; 23: 629-650

Compendio de la invenciïn De conformidad con la presente invenciïn, los solicitantes han descubierto nuevos compuestos de piridina, o sales farmacïuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad de inhibiciïn de la FAK y que por lo tanto, se espera sean ïtiles debido a su actividad contra la proliferaciïn y/o invasiïn y/o la motilidad celular y/o actividad proapoptïtica y/o actividad antiangiogïnica y en tratamientos para humanos y otros animales, por ejemplo, en tratamientos para inhibir el crecimiento de tumores y la metïstasis en diferentes tipos de cïncer. La invenciïn tambiïn se relaciona con los procesos de fabricaciïn de dichos compuesto de piridina, o sales farmacïuticamente aceptables de los mismos, con las composiciones farmacïuticas que los contienen y su uso en la fabricaciïn de medicamentos que producen una actividad antiproliferativa y/o proapoptïtica y/o antiinvasiva y/o antimovilidad celular y/o antiangiogïnica en animales de sangre caliente, como el ser humano.

Se espera que las propiedades de los compuestos que se reivindican en esta invenciïn sean ïtiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferaciïn celular y la angiogenia patolïgica. Por “angiogenia patolïgica” se entiende una angiogenia nociva que resulta en una afecciïn o enfermedad indeseable como enfermedades oculares con proliferaciïn de vasos retinales, por ejemplo, degeneraciïn macular senil (AMD) . La angiogenia patolïgica tambiïn se da en muchos tumores sïlidos, como los que se mencionan en la presente, y Los compuestos de la invenciïn pueden ser ïtiles para inhibir dicha angiogenia. Concretamente, se espera que los compuestos de conformidad con la invenciïn, o las sales farmacïuticamente aceptables de los mismos, sean ïtiles para tratar diferentes tipos de cïncer (tumores sïlidos y leucemias) , por ejemplo, para en el tratamiento o profilaxis de diferentes tipos de cïncer como el cïncer esofïgico, mieloma, cïncer hepatocelular, pancreïtico, cervicouterino, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cïncer de ovario, de mama, colorrectal, de prïstata, de vejiga, melanoma, carcinomas broncopulmonares -carcinomas broncopulmonares no microcïticos (NSCLC) y carcinoma broncopulmonar microcïtico (SCLC) , cïncer gïstrico, cïncer de las vïas respiratorias y digestivas altas, cïncer renal, linfomas y leucemias; particularmente, cïncer de ovario, de mama, colorrectal, de prïstata, pancreïtico y carcinomas broncopulmonares (NSCLC y SCLC) .

Descripciïn detallada de la invenciïn De conformidad con un primer aspecto de la presente invenciïn, se proporciona un compuesto de fïrmula I:

R1 N R6 HN

O R3 R5a N

N

R4

R5c R5b

R5

(R2) n I

en donde:

el anillo Qse selecciona entre pirazolilo e imidazolilo;

R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ;

n es 0, 1, 2 ï 3; donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes;

R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, ureido, sulfonilamino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC2-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N- (alquilC1-6) amino, N, N- (alquilC1-6) 2amino, N'- (alquilC1-6) ureido, N', N'- (alquilC1-6) 2ureido, N'- (alquilC16) -N- (alquilC1-6) ureido, N', N'- (alquilC1-6) 2-N- (alquilC1-6) ureido, alcanoilC1-6amino, N- (alquilC1-6) -alcanoilC1-6amino, N- (alquilC1-6) carbamoilo, N, N- (alquilC1-6) 2carbamoilo, alquilC1-6S (O) a donde a es de 0 a 2, alquilC1-6sulfonilamino, N (alquilC1-6) aminosulfonilo, N, N- (alquilC1-6) 2aminosulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N- (alquilC16) alcoxiC1-6carbonilamino, alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, N- (alquilC1-6) alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-;

donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R2 contiene una porciïn -NH-, ese nitrïgeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R8;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R2 tiene opcionalmente 1 ï 2 sustituyentes oxo o tioxo;

o dos grupos R2 adyacentes, junto con los... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fïrmula I:

I

en donde:

el anillo Q se selecciona entre pirazolilo e imidazolilo;

R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ;

n es 0, 1, 2 ï 3; donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes;

R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, ureido, sulfonilamino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC2-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N- (alquilC1-6) amino, N, N- (alquilC1-6) 2amino, N'- (alquilC1-6) ureido, N', N'- (alquilC1-6) 2ureido, N'- (alquilC16) -N- (alquilC1-6) ureido, N', N'- (alquilC1-6) 2-N- (alquilC1-6) ureido, alcanoilC1-6amino, N- (alquilC1-6) -alcanoilC1-6amino, N- (alquilC1-6) carbamoilo, N, N- (alquilC1-6) 2carbamoilo, alquilC1-6S (O) a donde a es de 0 a 2, alquilC1-6sulfonilamino, N (alquilC1-6) aminosulfonilo, N, N- (alquilC1-6) 2aminosulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N- (alquilC1-6) C16alcoxicarbonilamino, alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, N- (alquilC1-6) alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-;

donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R2 contiene una porciïn -NH-, ese nitrïgeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R8;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R2 tiene opcionalmente 1 ï 2 sustituyentes oxo o tioxo;

o dos grupos R2 adyacentes junto con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos forman un anillo carbocïclico, heteroaromïtico o heterocïclico, anillo carbocïclico, heteroaromïtico o heterocïclico que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs R9; y donde si el anillo heteroaromïtico o heterocïclico formado de esa manera contiene una porciïn -NH-, ese nitrïgeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R10; y donde un anillo carbocïclico o heterocïclico formado de esa manera tiene opcionalmente 1 sustituyente oxo;

R3

se selecciona entre hidrïgeno, hidroxi, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N- (alquilC1-4) amino y N, N- (alquilC1-4) 2amino;

R4 se selecciona entre hidrïgeno y alquiloC1-4; y donde R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno

o mïs sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N- (alquilC1-4) amino y N, N- (alquilC1-4) 2amino;

o R3 y R4 junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos forman un anillo heterocïclico de 4 ï 5 miembros, anillo heterocïclico que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs alquiloC1-4;

o el grupo C (O) NR3R4 junto con el ïtomo de carbono al que estï unido y el grupo R5c junto con el ïtomo de carbono al que estï unido (posiciïn 3 del anillo fenilo) forman un anillo heterocïclico, anillo heterocïclico que contiene un grupo – C (O) N (R3) - como miembro del anillo; donde R3 es como se definiï anteriormente en la presente, o el miembro del anillo N (R3) junto con un miembro del anillo adyacente forman juntos un anillo heterocïclico;

y donde cualquier anillo heterocïclico formado de esa manera por el C (O) NR3R4 o el miembro del anillo NR3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs R3a seleccionados entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene una porciïn -NH- ese nitrïgeno puede estar opcionalmente sustituido por R3b seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N- (alquilC1-4) carbamoilo y N, N- (alquilC1-4) carbamoilo;

R5 se selecciona entre hidrïgeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC16, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N- (alquilC1-6) amino, N, N- (alquilC1-6) 2amino, alcanoilC1-6amino, N- (alquilC1-6) carbamoilo, N, N- (alquilC1-6) 2carbamoilo, alquilC1-6S (O) b donde b es de 0 a 2, alcoxiC16carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N- (alquilC1-6) sulfamoilo, N, N- (alquilC1-6) 2sulfamoilo, alquilC1-6sulfonilamino, carbociclil-X7-, heterociclil-X8- y heteroaril-X9-;

y donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs grupos seleccionados entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquiloC1-4, alcoxiC1-4, N- (alquilC1-4) amino, N, N- (alquilC1-4) 2amino, carbociclil-X10-, heterociclil-X11-y heteroaril-X12-; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R5 contiene una porciïn -NH-, ese nitrïgeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC14carbonilo, carbamoilo, N- (alquilC1-4) carbamoilo, N, N- (alquilC1-4) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R5 tiene opcionalmente 1 ï 2 sustituyentes oxo o tioxo;

R5a se selecciona entre hidrïgeno y halo;

R5b

y R5c se seleccionan independientemente entre hidrïgeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-4, alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, alcoxiC1-4, alcanoiloC1-4, alcanoiloxiC1-4, N- (alquilC14) amino, N, N- (alquilC1-4) 2amino, alcanoilC1-4amino, N- (alquilC1-4) carbamoilo, N, N- (alquilC1-4) 2carbamoilo, alquilC1-4S (O) c donde c es de 0 a 2, alcoxiC1-4carbonilo, alcoxiC1-4 carbonilamino, N- (alquilC1-4) sulfamoilo, N, N- (alquilC1-4) 2sulfamoilo y alquilC1-4sulfonilamino;

y donde R5b y R5c pueden estar opcional e independientemente sustituidos en un carbono por uno o mïs grupos seleccionados entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N- (alquilC1-4) amino y N, N- (alquilC1-4) 2amino;

R6 se selecciona entre hidrïgeno y alquiloC1-4;

R7 y R9 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC1-6, alquiniloC1-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N- (alquilC1-6) amino, N, N- (alquilC1-6) 2amino, alcanoilC1-6amino, N- (alquilC1-6) carbamoilo, N, N- (alquilC1-6) 2carbamoilo, alquilC1-6S (O) d donde d es de 0 a 2, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N- (alquilC1-6) sulfamoilo, N, N- (alquilC1-6) 2sulfamoilo, alquilC16sulfonilamino, carbociclil-X4-, heterociclil-X5- y heteroaril-X6-; donde R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs R11; y donde si algïn heterociclilo en R7 y R9 contiene una porciïn -NH-, ese nitrïgeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R12;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R7 y R9 tiene opcionalmente 1 ï 2 sustituyentes oxo o tioxo;

R8 , R10 y R12 se seleccionan independientemente entre alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, alquilC1-6sulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, carbamoilo, N- (alquilC1-6) carbamoilo, N, N- (alquilC1-6) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R8, R10 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o mïs R13; y

R11

y R13 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo y N-metil-N-etilsulfamoilo;

X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N (R22) -, -S-, -C (O) -, -N (R14) C (O) -, -C (O) N (R14) -, -N (R16) CON (R17) -, -OC (R18) 2-, -SC (R19) 2- y -N (R20) C (R21) 2-;

X4, X5 y X6 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N (R22) -, -C (O) -, -N (R14) C (O) -, -C (O) N (R14) -, -S (O) e-, -SO2N (R15) -, -N (R15) SO2-, -N (R16) CON (R17) -, -OC (R18) 2-, -SC (R19) 2- y -N (R20) C (R21) 2-;

X7, X8 y X9 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N (R22) -, -S-, -C (O) -, -N (R14) C (O) -, -C (O) N (R14) -, -N (R16) CON (R17) -, -OC (R18) 2-, -SC (R19) 2- y -N (R20) C (R21) 2-;

X10, X11 y X12 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N (R22) -, -C (O) -, -N (R14) C (O) -, -C (O) N (R14) -, -S (O) e-, -SO2N (R15) -, -N (R15) SO2-, -N (R16) CON (R17) -, -OC (R18) 2-, -SC (R19) 2- y -N (R20) C (R21) 2-; y

R14

, R15 , R16 , R17 , R18 , R19 , R20 , R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrïgeno o alquilC1-6 y e es independientemente 0-2;

o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo y ciano.

3. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con la reivindicaciïn 2, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo donde R1 es cloro.

4. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R3 es alcoxiC1-4 y R4 se selecciona entre hidrïgeno y alquiloC1-4.

5. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R6 es hidrïgeno.

6. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con la reivindicaciïn 1 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde: el anillo Q es pirazolilo; R1 se selecciona entre fluoro y cloro;

n es 1 ï 2; R3 se selecciona entre hidrïgeno, alquiloC1-3 y alcoxiC1-3;

R4 se selecciona entre hidrïgeno y alquiloC1-3; o el

grupo C (O) NR3R4 junto con el ïtomo de carbono al que estï unido y el grupo R5c junto con el ïtomo de carbono al que estï unido (en la posiciïn 3 del anillo fenilo) forman un anillo heterocïclico fusionado con el anillo fenilo de forma tal que la anilina en la posiciïn 4 del anillo piridina en la fïrmula I se selecciona entre:

R6

R6 NO

O

N

O

R5a R5b R3 R5b

R3 N

N R3

N R5a R5bR5a O,

R5 R5y R5

donde el anillo heterocïclico formado de esa manera por el miembro C (O) NR3R4 del anillo, puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mïs R3a seleccionados entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y

R6 es hidrïgeno.

7. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R5 es hidrïgeno, fluoro, 4-metilpiperazinilo o 4-isopropilpiperazinilo.

8. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R5 es hidrïgeno.

9. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R5a es hidrïgeno.

10. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R5b es hidrïgeno.

11. Un compuesto de fïrmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, donde R5c es hidrïgeno.

12. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de la fïrmula I, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, como se definiï en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en asociaciïn con un diluyente o vehïculo farmacïuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades neoplïsicas como carcinoma de mama, ovario, carcinomas broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares microcïticos, carcinomas broncopulmonares no microcïticos y carcinomas broncoalveolares) , de colon, recto, prïstata,

conductos biliares, huesos, vejiga, vïas respiratorias y digestivas altas, riïïn, hïgado, tejido gastrointestinal, esïfago, pïncreas, piel, testïculos, tiroides, ïtero, cuello uterino, vulva u otros tejidos, asï como leucemias y linfomas, incluidos CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y perifïrico y otros tipos de tumores como melanomas, mielomas mïltiples, fibrosarcomas y osteosarcomas, y tumores cerebrales malignos.

14. Una combinaciïn para utilizar en el tratamiento del cïncer que comprende un compuesto de fïrmula I, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo como se reivindicï en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y pazopanib.