Compuestos de cefem.

Un compuesto de la fórmula [I]: (Ver fórmula) en la que R 1 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo

(C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), y R 2 es hidrógeno o un grupo protector amino, o R 1 y R 2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6 o alquenileno C1-C6; R 3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R 4 es: (Ver fórmula) en donde: A es: (Ver fórmula) en donde X es O o NH, R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo protector amino, R 8 es hidrógeno o hidroxi, R 9 es amino, mono- o di-alquil(C1-C6)amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido, k, m, n y q son, por separado, 0 ó 1, y p es 0, 1, 2 ó 3; R 5 es carboxi o carboxi protegido; y R 6 es amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/013684.

Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-1, Nihonbashi-honcho 2-chome, Chuo-ku Tokyo 103-8411 JAPON.

Inventor/es: TODA, AYAKO, OHGAKI, MASARU, OHKI, HIDENORI, YAMANAKA, TOSHIO, KAWABATA, KOHJI, OKUDA, SHINYA, MISUMI, KEIJI, INOUE, SATOSHI, ITOH,KENJI, SATOH,KENJI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D501/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos tia-5 aza-1 biciclo [4.2.0] octano, es decir, compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. cefalosporinas; Estando estos sistemas cíclicos adicionalmente condensados, p. ej. condensados en posición 2, 3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D501/46 (con el radical amino-7 acilado por ácidos carboxílicos que contienen heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D501/14 (Compuestos que tienen un átomo de nitrógeno directamente unido en posición 7)
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Compuestos de cefem.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de cefem

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefem y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefem y a sus sales farmacéuticamente 5 aceptables, que tienen actividades antimicrobianas, a procesos para su preparación, a la composición farmacéutica que comprende los mismos, y a un método para tratar enfermedades infecciosas en seres humanos y animales.

Descripción de la técnica anterior Compuestos de cefem son descritos en los documentos EP-A-0 047 977, EP-A-1 134 222, EP-A-1 392 704 y JP-A-04 288 086. 10

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de cefem y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son altamente activos contra un número de microorganismos patógenos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la preparación de dichos compuestos de cefem y sus sales. 15

Un objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, dichos compuestos de cefem o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Todavía otro objeto más de la presente invención es proporcionar un método para tratar enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos, que comprende administrar dichos compuestos de cefem a seres humanos infectados o animales. 20

Los compuestos de cefem objeto de la presente invención son nuevos y pueden ser representados por la siguiente fórmula general [I]:

en la que:

R1 es alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior) o halo-alquilo (inferior) , y 25

R2 es hidrógeno o un grupo protector amino, o R1 y R2 se unen juntos y forman un alquileno inferior o alquenileno inferior;

R3 es hidrógeno o alquilo inferior;

R4 es:

en donde:

A es:

en dond X es O o NH,

R7 es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo protector amino, R8 es hidrógeno o hidroxi, 5

R9 es amino, mono- o di-alquil (inferior) amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido,

k, m, n y q son, por separado, 0 ó 1, y p es 0, 1, 2 ó 3; 10

R5 es carboxi o carboxi protegido; y R6 es amino o amino protegido.

En cuanto al compuesto objeto [I], se resaltan los puntos siguientes.

Se dice que el compuesto objeto [I] incluye el isómero syn (forma Z) , el isómero anti (forma E) y sus mezclas. El isómero syn (forma Z) significa un isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la siguiente 15 fórmula:

en la que R5 y R6 son cada uno como se definen anteriormente,

y el isómero anti (forma de E) significa otro isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la siguiente fórmula: 20

en la que R5 y R6 son cada uno como se definen anteriormente,

y todos tales isómeros geométricos y sus mezclas están incluidos en la amplitud de esta invención.

En la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, la estructura parcial de estos isómeros geométricos y sus mezclas es representada por conveniencia por la siguiente fórmula: 25

en la que R5 y R6 son cada uno como se definen anteriormente.

Otro punto que debe ser indicado es que el resto pirazolio del compuesto [I] también puede existir en una forma tautómera, y que tal equilibrio tautomérico puede ser representado por la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3 y R4 son cada uno como se definen anteriormente.

Ambos de los isómeros tautoméricos anteriores están incluidos en la amplitud de la presente invención, y en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, sin embargo, el compuesto objeto [I] se representa por conveniencia por una expresión del grupo pirazolio de la fórmula (A) .

El compuesto de cefem [I] de la presente invención puede prepararse por los procedimientos siguientes como se 10 ilustra a continuación:

Procedimiento 1

Procedimiento 2

Procedimiento 3

Procedimiento 4

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, k, m, n, p y q son cada uno como se define anteriormente,

R10 es carboxi protegido,

Y es un grupo saliente, 5

Z es un anión,

R1a es hidroxi-alquilo (inferior) protegido,

R1b es hidroxi-alquilo (inferior) ,

R9a es amino protegido, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno sustituido por amino protegido, y 10

R9b es amino, guanidino o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno sustituidos por amino.

Los compuestos de partida [II] y [VI] pueden prepararse por los procedimientos siguientes:

Procedimiento A

Procedimiento B

en donde

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10 y Z son cada uno como se define anteriormente,

R11 es amino protegido, 5

R12 es carboxi protegido,

R13 es un grupo protector amino o alquilo inferior.

Los compuestos de partida [VII] y [XI] o sus sales pueden prepararse por los métodos descritos en las Preparaciones 3-6, 8-47 y 49-102 descritas más abajo o odos similares a éstos.

En las descripciones anteriores y subsecuentes de esta memoria descriptiva, los ejemplos adecuados de las 10 diversas definiciones son explicados detalladamente como sigue.

La expresión "inferior" se usa para denominar a un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, a no ser que que se indique de otra manera.

Los restos "alquilo inferior" y "alquilo inferior" en "hidroxi-alquilo (inferior) ", "hidroxi-alquilo (inferior) protegido", "aril-alquilo (inferior) ", "halo-alquilo (inferior) " y "mono- o di-alquil (inferior) amino" adecuados incluyen alquilo lineal o 15 ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo y hexilo, en los que el más preferido es alquilo C1-C4.

El "hidroxi-alquilo (inferior) " adecuado incluye hidroxi-alquilo (C1-C4) tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo, en los que el más preferido es hidroxi-alquilo (C1-C4) .

El "halo-alquilo (inferior) " adecuado incluye alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por 1 a 5 átomos de halógeno tales como cloro, bromo, yodo y flúor. Los ejemplos preferidos de "halo-alquilo (inferior) " incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, chlorometilo, bromometilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2, 2-dicloroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo y 2, 2, 3, 3, 3-5 pentafluoropropilo, en los que el más preferido es el halo-alquilo (C1-C4) .

El "mono- o di-alquil (inferior) amino" adecuado incluye mono- o di-alquil- (C1-C4) amino tal como metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, propilamino, butilamino y N-etil-N-propilamino, en los que el más preferido es mono- o di-alquil- (C1-C4) amino.

El "alquileno inferior" adecuado formado por R1 y R2 incluye alquileno lineal que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 2 10 a 4 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, en los que el más preferido es el alquileno lineal que tiene 2 ó 3 átomos de carbono.

El "alquenileno inferior" adecuado...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula [I]:

en la que R1 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6) , y 5

R2 es hidrógeno o un grupo protector amino, o R1 y R2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4 es:

en donde:

A es:

en donde X es O o NH,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo protector de amino, 15

R8 es hidrógeno o hidroxi,

R9 es amino, mono- o di-alquil (C1-C6) amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido con amino o amino protegido,

k, m, n y q son, por separado, 0 ó 1, y 20

p es 0, 1, 2 ó 3;

R5 es carboxi o carboxi protegido; y R6 es amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: 25

R1 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo (C1-C6) , y R2 es hidrógeno o un grupo protector amino, o R1 y R2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6;

R3 es hidrógeno;

A es:

en donde X es O o NH;

R7 es hidrógeno o un grupo protector de amino;

R9 es amino o amino protegido; y p es 0, 1 ó 2,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 10

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8 es hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R1 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo (C1-C6) o halo-alquilo (C1-C6) , y R2 es hidrógeno, aril-alquilo (C1-C6) o acilo, o 15

R1 y R2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6;

R5 es carboxi o carboxi esterificado;

R6 es amino o acilamino;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o acilo; y R9 es amino, mono- o di-alquil (C1-C6) amino, acilamino, guanidino, acilguanidino o un grupo heterocíclico de 3 a 8 20 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido con amino o acilamino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que:

R1 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo (C1-C6) , y R2 es hidrógeno, aril-alquilo (C1-C6) o acilo, o 25

R1 y R2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6;

R5 es carboxi o carboxi esterificado;

R6 es amino o acilamino;

R7 es hidrógeno o acilo; y R9 es amino o acilamino, 30

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que:

R1 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo (C1-C6) , y R2 es hidrógeno, aril-alquilo (C1-C6) , alcanoílo C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6, o R1 y R2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6; 35

R5 es carboxi o alcoxicarbonilo C1-C6;

R6 es amino, alcanoilamino C1-C6 o alcoxicarbonilamino C1-C6;

R7 es hidrógeno, alcanoílo C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6; y R9 es amino, alcanoilamino C1-C6 o alcoxicarbonilamino C1-C6,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que: 5

R1 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo (C1-C6) , y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6;

R5 es carboxi;

R6 es amino; 10

R7 es hidrógeno o alcanoílo C1-C6; o R9 es amino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 15

y 20

en donde R7, A, m, p y q son cada uno como se define en la reivindicación 1,

R14 es amino, mono- o di-alquilamino (C1-C6) o amino protegido,

R15 es guanidino o guanidino protegido, y R16 es un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente 25 sustituido con amino o amino protegido,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:

R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en:

y 10

en donde:

p es 0, 1 ó 2,

q es 0 ó 1,

R7 es hidrógeno o un grupo protector amino, y R9 es amino o amino protegido, 15

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 9 que e.

7. [ (Z) -2- (5-amino-1, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido]-3-{3-amino-4-[3- (2-aminoetil) ureido]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la reivindicación 10 which es una sal de ácido sulfúrico d.

7.