Un compuesto representado por

Compuestos de benzimidazol.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas, útil como inhibidor de la secreción de ácido gástrico.

La presente invención también se refiere a un compuesto de benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas, útil como agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido (especialmente enfermedades de reflujo gastroesofágico, enfermedades sintomáticas de reflujo gastroesofágico, úlceras gástricas y úlceras duodenales).

Técnica antecedente

Las úlceras pépticas tales como la úlcera gástrica o la úlcera duodenal están causadas posiblemente por la alteración del equilibrio entre factores agresivos, tales como el ácido y la pepsina, y factores defensivos, tales como el mucus y el flujo sanguíneo, que conduce a autodigestión.

La úlcera péptica se trata principalmente con asistencia médica, de manera que se han probado diversas terapias con fármacos como asistencia médica. Particularmente, en los últimos años, se ha desarrollado y puesto en uso clínico un medicamento capaz de inhibir específicamente la ATPasa H⁺/K⁺, que es una enzima presente en las células parietales y responsable de la etapa final de la secreción de ácido gástrico, suprimiendo así la secreción de ácido gástrico e inhibiendo la autodigestión. Los ejemplos de tal medicamento incluyen omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, y rabeprazol.

Estos medicamentos tienen efectos terapéuticos excelentes; no obstante, todavía se desea desarrollar un medicamento que inhiba más persistentemente la secreción de ácido gástrico, sea más seguro, y sea apropiadamente estable fisicoquímicamente. En particular, también se sugiere que la velocidad de curación de las enfermedades de reflujo gastroesofágico se puede mejorar manteniendo el pH intragástrico a un alto valor durante un período de tiempo prolongado (Documento No de Patente 1).

Los compuestos particularmente relevantes de la presente invención se describen en los Documentos de Patente 1 y 2. No obstante, los compuestos descritos en estos documentos de patente difieren en su estructura química de los compuestos descritos específicamente en la presente invención.

Documento de Patente 1: WO 91/19712

Documento de Patente 2: JP-A-59-181277

Documento No de Patente 1: Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso que tiene un efecto inhibidor excelente de la secreción de ácido gástrico, útil como agente terapéutico o profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido y que es excelente manteniendo el efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico, manteniendo así el pH intragástrico durante un período de tiempo prolongado.

Los autores de la presente invención han realizado estudios intensivos con miras a lograr los objetos anteriormente mencionados. Como resultado, encontraron que un compuesto de benzimidazol que tiene una estructura química novedosa tiene un efecto inhibidor excelente de la secreción de ácido gástrico, es excelente manteniendo el efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico, manteniendo de ese modo el pH intragástrico a un alto valor durante un período de tiempo prolongado, y es particularmente útil como agente terapéutico o profiláctico para la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la enfermedad reflujo gastroesofágico sintomática, la úlcera gástrica y la úlcera duodenal. Basándose en estos descubrimientos, se llevó a cabo la presente invención.

Más concretamente, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (1) o una de sus sales, o un solvato de éstas.

Además, la presente invención proporciona un medicamento que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas.

La presente invención también proporciona un inhibidor de la secreción de ácido gástrico que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas.

La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas o el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas para producir una composición farmacéutica.

También adicionalmente, la presente invención se refiere un agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido, tales como la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (incluyendo la enfermedad por reflujo gastroesofágico con recaídas y recurrencias repetidas), el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, la regurgitación gastroesofágica, DNU (dispepsia no ulcerosa), la sensación anómala en la garganta, el esófago de Barrett, la úlcera inducida por AINES, la gastritis, el sangrado gástrico, la gastritis hemorrágica, el sangrado gastrointestinal, la úlcera péptica, la úlcera sangrante, la úlcera por estrés, la hiperacidez gástrica, la dispepsia, la gastroparesis, las ulceras en ancianos, la úlcera intratable, la lesión de la mucosa gástrica aguda, el ardor de estómago, la pirosis del síndrome de apnea del sueño, el bruxismo, la gastralgia, la sensación de pesadez estomacal, las arcadas, las náuseas, la artrosis de la articulación temporomandibular, o la gastritis erosiva, y que contiene un compuesto que tiene la fórmula general (1) anterior o una de sus sales o un solvato de éstas.

Los ejemplos preferibles de las enfermedades o los síntomas relacionados con el ácido pueden incluir la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, y la lesión de la mucosa gástrica aguda. Los ejemplos más preferibles pueden incluir la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la úlcera gástrica, y la úlcera duodenal. Adicionalmente los ejemplos más preferibles pueden incluir (1) enfermedad por reflujo gastroesofágico o la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática y (2) la úlcera gástrica, o la úlcera duodenal.

Por otra parte, la presente invención se refiere a un agente bactericida o un agente bactericida auxiliar contra Helicobacter pilori, que contiene un compuesto que tiene la fórmula (1) anterior o una de sus sales, o un solvato de éstas.

Obsérvese que el "agente profiláctico" mencionado antes incluye, a diferencia de un agente profiláctico que se administra antes del comienzo de una enfermedad o síntoma, un agente terapéutico de mantenimiento y un agente preventivo de la recurrencia después de la curación.

Además, el "agente bactericida auxiliar" mencionado antes hace referencia a un agente que controla el entorno de trabajo de un agente bactericida que es difícil que funcione en condiciones ácidas para producir el efecto.

En la fórmula (1), R¹ y R³ pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁ a C₆; y R² está representado por la [fórmula 2], que puede tener de 1 a 4 grupos seleccionados entre el grupo A1 de más abajo.

El grupo A1 es el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, un grupo alcoxi C₁-C₆, un grupo haloalquilo C₁-C₆, un alcoxi(C₁-C₆)alquilo C₁-C₆, y un grupo hidroxilo.

1. Un compuesto representado por

donde

2. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con la reivindicación 1, donde R¹ es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

3. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con la reivindicación 1, donde R¹ es un grupo metilo.

4. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R² es un grupo representado por

5. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R² es un grupo representado por la fórmula (4):

6. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo representado por la

7. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R³ es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

8. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R³ es un grupo metilo.

9. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R⁴ es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.

10. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R⁴ es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.

11. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R⁴ es un átomo de hidrógeno.

12. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R⁵ es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.

13. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R⁵ es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.

14. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R⁵ es un átomo de hidrógeno.

15. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R⁶ es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.

16. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R⁶ es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.

17. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R⁶ es un átomo de hidrógeno.

18. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde R⁷ es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de flúor.

19. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde R⁷ es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de flúor.

20. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde R⁷ es un átomo de hidrógeno.

21. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde W¹ es un enlace sencillo, un grupo metileno, o un grupo etileno.

22. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde W¹ es un grupo metileno.

23. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde todas las apariciones de W² son átomos de hidrógeno.

24. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n1 es 1 a 3.

25. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n1 es 1 o 2.

26. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n2 es 1 o 2.

27. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n3 es 1 a 4.

28. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde n3 es 1 o 2.

29. El compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es uno seleccionado del siguiente grupo que consiste en

2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((3-metil-4-(2-(8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-(2-(8-etil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)etoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-((2,2-bis(fluorometil)-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-iloxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-((2-metoxi-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((3-metil-4-((8-metil-1,4,7,9-tetraoxaespiro[4,5]dec-8-il)metoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,

2-(((4-(5,9-dioxaespiro[3,5]non-7-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol, y

2-(((4-((5,5-difluoro-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.

30. 2-(((4-((5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)metoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol, o una de sus sales, o un solvato de éstas.

31. 2-(((4-(5,7-dioxaespiro[2,5]oct-6-ilmetoxi)-3-metilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas.

32. 2-(((3-metil-4-(1,5,9-trioxaespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)piridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas.

33. 2-(((4-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol o una de sus sales, o un solvato de éstas.

34. Un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.

35. Un inhibidor de la secreción de ácido gástrico que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.

36. Un agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades o síntomas relacionados con el ácido, que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.

37. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde las enfermedades o los síntomas relacionados con el ácido son la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, la regurgitación gastroesofágica, la NUD (dispepsia no ulcerosa), la sensación anómala en la garganta, el esófago de Barrett, la úlcera inducida por AINES, las gastritis, el sangrado gástrico, la gastritis hemorrágica, el sangrado gastrointestinal, la úlcera péptica, la úlcera sangrante, la úlcera por estrés, la hiperacidez gástrica, la dispepsia, la gastroparesis, la úlcera en ancianos, la úlcera intratable, la lesión de la mucosa gástrica aguda, el ardor de estómago, la pirosis del síndrome de apnea del sueño, el bruxismo, la gastralgia, la sensación de pesadez estomacal, las arcadas, las náuseas, la artrosis de la articulación temporomandibular, o la gastritis erosiva.

38. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde la enfermedad o síntoma relacionado con el ácido es la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la úlcera anastomótica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison, la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, la enfermedad por reflujo gastroesofágico endoscópicamente negativa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva, o la lesión de la mucosa gástrica aguda.

39. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde enfermedades o síntomas relacionados con el ácido son la enfermedad por reflujo gastroesofágico o la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática.

40. El agente terapéutico o agente profiláctico de acuerdo con la reivindicación 36, donde las enfermedades relacionadas con el ácido son la úlcera gástrica o la úlcera duodenal.

41. Un agente bactericida o un agente auxiliar bactericida contra el Helicobacter pilori del estómago, que comprende el compuesto o una de sus sales, o un solvato de éstas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.