Compuestos de (2-carboxamido)(3-amino)tiofeno.

Un compuesto representado por la Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1

o

R2 es

o

R3 es H o alquilo C1-4.

Compuestos de (2-carboxamido) (3-amino) tiofeno Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a tiofenos 2, 3-sustituidos definidos por la fórmula I de la reivindicación 1. En particular, la presente invención se refiere a (2-carboxamido) (3-amino) tiofenos definidos por la fórmula I que son inhibidores de c-Kit proto-oncogén (también conocido como Kit, CD-117, receptor del factor de células madre, receptor del factor de crecimiento celular de mastocitos) .

Se considera que el c-Kit proto-oncogén es importante en la embriogénesis, melanogénesis, hematopoyesis, y la patogénesis de mastocitosis, tumores gastrointestinal, y otros tumores sólidos, así como ciertas leucemias, que incluyen AML. Por consiguiente, puede ser conveniente desarrollar nuevos compuestos que sean inhibidores del receptor de c-Kit.

Muchos de los regimenes de tratamiento actuales para los trastornos hiperproliferativos (cáncer) utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tal mecanismo de operación de los compuestos es tóxico para las células, en particular para dividir rápidamente las células tumorales. En consecuencia, su amplia toxicidad puede ser un problema para el presente paciente. Sin embargo, se han otras estrategias para agentes anticáncer que actúan de forma diferente que por la inhibición de la síntesis de ADN para tratar de aumentar la selectividad de la acción anticáncer y de este modo reducir los efectos secundarios adversos.

Se sabe que una célula se puede volver cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que, en activación, lleva a la formación de células tumorales malignas) . Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de causar la transformación celular. Por una vía diferente, la sobreexpresión de la tirosina quinasa proto-oncogénica normal también puede producir trastornos proliferativos, algunas veces que producen un fenotipo maligno. Alternativamente, la co-expresión de un receptor de tirosina quinasa y su ligando cognado dentro del mismo tipo celular también puede llevar a la transformación maligna.

Los receptores tipo tirosina quinasa son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y poseen i) un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como ligando KIT (también conocido como factor de células madre (SCF) , factor Steel (SLF) o factor de crecimiento de mastocitos (MGF) ) , ii) un dominio de transmembrana, y iii) una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos de tirosina específica en las proteínas. La unión del ligando KIT a la KIT tirosina quinasa produce la homodimerización del receptor, la activación de actividad de tirosina quinasa KIT, y la posterior fosforilación de una variedad de sustratos de proteína, muchos de los cuales son efectores de transducción de señal intracelular. Estos eventos producen el aumento de proliferación celular o promover el aumento de la supervivencia celular. Con algunos receptores tipo quinasas, también se puede producir la heterodimerización del receptor.

Se sabe que tales quinasas con frecuencia se expresan en forma aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mamas, cánceres de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal tales como cáncer de colon, rectal o estómago, leucemia, y cáncer ovárico, bronquial, pulmonar o pancreático. La expresión de Kit quinasa se ha comprobado en una amplia variedad de neoplasias humanas tales como mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST) , carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC) , linfoma sinonasal de linfocitos T citolíticos naturales, cáncer testicular (seminoma) , carcinoma tiroideo, melanoma maligno, carcinoma ovárico, carcinoma quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML) , carcinoma de mamas, leucemia linfoblástica aguda de células T pediátrica, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células grandes, carcinoma de endometrio, y carcinoma de próstata. La actividad de quinasa de KIT se ha implicado en la patofisiología de varias de estos - y tumores adicionales - que incluyen carcinoma de mamas, SCLC, GIST, tumores de células germinales, leucemia de mastocitos, neuroblastoma, AML, melanoma y carcinoma ovárico.

Se han informado varios mecanismos de la activación del KIT en la activación de las células tumorales, que incluyen la activación de mutaciones, activación autocrina y paracrina del receptor de quinasa por su ligando, pérdida de actividad de la proteína-tirosina fosfatasa y activación cruzada por otras quinasas. Se consideran que los mecanismos transformantes iniciados por la activación de las mutaciones para incluir formación de dímeros y aumento de actividad intrínseca del dominio de quinasa, los cuales producen la activación de la quinasa independiente del ligando constitutivo, y posiblemente especificidad de sustrato alterada. Más de treinta mutaciones de activación de la proteína Kit han asociado con tumores altamente malignos en los seres humanos.

Por consiguiente, se ha reconocido que los inhibidores del receptor tirosina quinasa son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Por ejemplo, Gleevec™ (también conocido como mesilato de imatinib, o STI571) , un inhibidor de 2-fenilpirimidina tirosina quinasa que inhibe la actividad quinasa del producto génico de fusión BCR-ABL, fue aprobado recientemente por la U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de la CML. Gleevec™, además de inhibir a la BCR-ABL quinasa, también inhibe la quinasa KIT y receptor quinasa PDGF, aunque no efectiva contra todas las isoformas mutantes de la quinasa KIT. El crecimiento estimulado del ligando Kit de células de leucemia humana M07e es inhibido por Gleevec™, que también induce la

apoptosis en estas condiciones. En contraste, el crecimiento estimulado por GM-CSF de las células de leucemia humana M07e no está afectado por Gleevec™. Además, en recientes estudios clínicos usando Gleevec™ para tratar a los pacientes con GIST, una enfermedad en que la KIT quinasa está involucrada en la transformación de las células, muchos de los pacientes mostraron una marcada mejoría.

Estos estudios demuestran cómo los inhibidores de KIT quinasa pueden tratar tumores cuyo crecimiento es dependiente de la actividad de KIT quinasa. Otros inhibidores de quinasa muestran aun mayor selectividad de quinasa. Por ejemplo, el compuesto de 4-anilinoquinazolina Tarceva™ inhibe solo el receptor quinasa EGF con alta potencia, si bien puede inhibir la transducción de señales de otros receptores de quinasas, probablemente en virtud del hecho de que estos receptores se heterodimerizan con el receptor EGF.

Aunque los compuestos anticáncer tales como los descritos anteriormente hacen una contribución significativa a la técnica, existe una necesidad continua de mejores agentes farmacéuticos anticáncer, y puede ser conveniente desarrollar nuevos compuestos con mejor selectividad o potencia, o con toxicidad o efectos secundarios reducidos.

El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO00/27820 describe derivados de amida del ácido N-aril (tio) antranílico. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO99/32477 y la Patente de EE.UU Núm. 6.140.351 describe derivados de orto-antranilimida. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO00/27819 describes amidas del ácido antranílico. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/00651 y WO01/19798 describe inhibidores del factor Xa. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO01/07050 describe los agonistas ORL-1 del receptor de nociceptina. El documento de la Patente de EE.UU Núm. 5, 968, 965 describe inhibidores de farnesil-proteína. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO01/64642 y la Patente de EE.UU Núm. 6.376.515 describe benzamidas. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO01/05763 y Patente de EE.UU Núm. 6.410.561 describe compuestos activos del receptor muscarínico. El documento de la Patente de EE.UU Núm. 6.410.561 describe derivados de amida.

El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/066470 describe derivados de alquilamina sustituida. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/068406 describe derivados de amina sustituidos. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/055501 describe derivados de arilamina sustituida.

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1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1

R3 es H o alquilo C1-4

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 15 es 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es y R3 es hidrógeno.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es y R3 es hidrógeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 15 es 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es y R3 es hidrógeno.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es

9. Un compuesto seleccionado de: N- (4-trifluorometoxifenil) -3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (4-bromo-3-metilfenil) -3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (2, 2, 3, 3-tetrafluorobenzodioxan-6-il) -3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (4-clorofenil) -3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; Metilamida del ácido 4-{[2- (4-bromo-3-metilfenilcarbamoil) tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico acid metilamida; Metilamida del ácido 4-{[2- (2, 2, 3, 3-tetrafluorobenzodioxan-6-ilcarbamoil) tiofen-3-ilamino]metil}piridin-2-carboxílico; Metilamida del ácido 4-{[2- (4-clorofenilcarbamoil) tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico; N- (4-clorofenil) -3-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (4-bromo-3-metilfenil) -3-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (2, 2, 3, 3-tetrafluorobenzodioxan-6-il) -3-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; Metilamida del ácido N-{[2- (4-trifluorometoxifenilcarbamoil) tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico; N- (4-trifluorometoxi) fenil-3-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (4-clorofenil) -3-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; 3-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]-N- (2, 2, 3, 3-tetrafluoro-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) tiofeno-2

carboxamida; 4-metil-N- (4-trifluorometoxifenil) fenil-3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (4-clorofenil) -4-metil-3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; N- (4-bromo-3-metilfenil) -4-metil-3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida; 4-metil-3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]-N- (2, 2, 3, 3-tetrafluoro-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) tiofeno-2-carboxamida; o 3-{[ (1-oxidoquinolin-4-il) metil]amino}-N-[4- (trifluorometoxi) fenil]tiofeno-2-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. N- (4-Trifluorometoxifenil) -3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.

11. N- (4-Bromo-3-metilfenil) -3-[ (quinolin-4-ilmetil) amino]tiofeno-2-carboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.

12. N- (4-Clorofenil) -3-