Compuestos contra la malaria con base diespiro-1,2,4-trioxolano.

Un diespiro 1,2,4-trioxolano seleccionado del grupo formado por compuestos de fórmula

(I)**Fórmula**

Donde R es seleccionado de:**Fórmula**

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/081579.

Solicitante: MMV Medicines for Malaria Venture.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: 20, route de Pré-Bois, ICC 1215 Geneva SUIZA.

Inventor/es: CHOLLET, JACQUES, MATILE, HUGUES, VENNERSTROM,JONATHAN,L, DONG,YUXIANG, CHARMAN,SUSAN A, WITTLIN,SERGIO, CREEK,DARREN J, WANG,XIAOFANG, SRIRAGHAVAN,KAMARAJ, ZHOU,LIN, CHARMAN,WILLIAM N.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/553 (teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/343 (condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D493/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antiparasitarios > A61P33/06 (Contra la malaria)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/541 (Tiazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4525 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos contra la malaria con base diespiro-1, 2, 4- trioxolano

ïMBITO DE LA INVENCIïN

Esta invenciïn se refiere a las composiciones y mïtodos para el tratamiento de la malaria. Especïficamente, esta invenciïn se refiere a las composiciones farmacïuticas que incluyen diespiro trioxolanos y los mïtodos para su uso y fabricaciïn.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

La malaria es una enfermedad infecciosa aguda y a menudo crïnica resultante de la presencia de parïsitos protozoarios dentro de los glïbulos rojos de la sangre. Es causada por parïsitos unicelulares del gïnero Plasmodium, la malaria y se transmite de persona a persona por la picadura de los mosquitos hembras.

Aunque estuvo extendida durante algïn tiempo en Amïrica del Norte y otras regiones templadas del mundo, en la actualidad la malaria aparece fundamentalmente en païses tropicales y subtropicales. Cada aïo, entre 400 millones y 600 millones de personas contraen la enfermedad y 1, 5 millones a 2, 7 millones mueren de la enfermedad.

Cuatro especies de parïsitos protozoarios Plasmodium son generalmente responsables de la malaria, incluyendo Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae y Plasmodium ovale. De los cuatro, Plasmodium falciparum es el mïs peligroso, representando la mitad de todos los casos clïnicos de malaria y el 90% de las muertes por la enfermedad.

La transmisiïn de la malaria comienza cuando un mosquito hembra pica a un ser humano ya infectado con el parasito de la malaria. Cuando el mosquito infectado pica a otro ser humano, esporozoitos en la saliva del mosquito se transfieren a la sangre, que luego viaja al hïgado. En el hïgado, los esporozoitos se dividen rïpidamente, luego entran en el torrente sanguïneo donde ellos invaden los glïbulos rojos. Dentro de estas cïlulas sanguïneas, los merozoitos se multiplican rïpidamente hasta que causan la rotura de los glïbulos rojos, liberando en el torrente sanguïneo una nueva generaciïn de merozoitos que infectan entonces otras cïlulas de glïbulos rojos.

Los sïntomas asociados con la malaria estïn generalmente asociados con el estallido de los glïbulos rojos. La destrucciïn de los glïbulos rojos de la sangre derrama residuos, toxinas y otros desechos en la sangre. Esto a su vez provoca una fiebre intensa que puede dejar al individuo infectado exhausto y postrado en cama. Otros sïntomas adicionales severos asociados con infecciones repetidas y/o infecciïn por Plasmodium falciparum incluyen anemia, importantes dolores de cabeza, convulsiones, delirio y, en algunos casos, la muerte.

El tratamiento de la malaria ha sido especialmente difïcil debido a la capacidad de los parïsitos de la malaria para desarrollar resistencia a los medicamentos. La quinina, un compuesto contra la malaria que se extrae de la corteza del sudamericano ïrbol cinchona, es uno de los mïs antiguos y mïs eficaces productos farmacïuticos en existencia. La desventaja de la quinina es que es de corta acciïn y falla para prevenir las recurrencias de la enfermedad. Ademïs, la quinina se asocia con efectos secundarios que van desde mareos hasta sordera.

La cloroquina es un quïmico sintïtico similar a la quinina. Se convirtiï en el medicamento elegido para la malaria cuando fue desarrollado en la dïcada de 1940 debido a su eficacia, facilidad de fabricaciïn y falta general de efectos secundarios. Sin embargo, en las ïltimas dïcadas, los parïsitos de la malaria en muchas zonas del mundo se han vuelto resistentes a la cloroquina.

La mefloquina es otro sintïtico anïlogo de la quinina que ha sido utilizado en el tratamiento de la malaria. Sin embargo, los parïsitos de la malaria tambiïn han desarrollado resistencia a la mefloquina. La mefloquina tambiïn se asocia con efectos secundarios indeseables en el sistema nervioso central en algunos pacientes, incluyendo las alucinaciones y pesadillas vïvidas.

Los fïrmacos antifolatos son eficaces contra los parïsitos de la malaria mediante la inhibiciïn de su reproducciïn. Aunque los parïsitos tambiïn han desarrollado una resistencia a los medicamentos antifolatos, estos medicamentos pueden utilizarse todavïa con eficacia en combinaciïn con otros tipos de medicamentos contra la malaria. Sin embargo, la utilizaciïn de terapias de combinaciïn en el tratamiento de la malaria tiene los inconvenientes de ser inadecuadas y caras.

Los desarrollos mïs recientes en el tratamiento de la malaria han incluido la utilizaciïn del grupo funcional perïxido, como se ejemplifica mediante el fïrmaco artemisinina, que contiene un ïnico farmacïforo 1, 2, 4-trioxano heterocïclico. La acciïn contra la malaria de la artemisinina se piensa que es debida probablemente a su reacciïn con el hierro en molïculas heme libres en el parïsito de la malaria con la generaciïn de radicales libres que llevan a 65 la destrucciïn celular.

El descubrimiento de la artemisinina (qinghaosu) , una lactona sesquiterpïnica endoperïxido de producciïn natural (Meshnick et al., 1996; Vroman et al., 1999; Dhingra et al., 2000) iniciï un esfuerzo sustancial para dilucidar su mecanismo molecular de acciïn (Jefford, 1997; Cumming et al., 1997) e identificar nuevos perïxidos contra la malaria (Dong y Vennerstrom, 2001) . Han sido preparados muchos 1, 2, 4-trioxanos sintïticos, 1, 2, 4, 5-tetraoxanos y

otros endoperïxidos.

Aunque los derivados de la artemisinina semisintïticos clïnicamente ïtiles son fïrmacos contra la malaria de acciïn rïpida y potente, tienen varias desventajas incluyendo recrudescencia, neurotoxicidad, (Wesche et al., 1994) e inestabilidad metabïlica (White, 1994) . Un buen nïmero de estos compuestos es muy activo in vitro, pero la mayorïa sufren de baja actividad oral. (White, 1994; van Agtmael et al., 1999) . Aunque, desde entonces, han sido preparados muchos 1, 2, 4-trioxanos sintïticos contra la malaria (Cumming et al., 1996; Jefford, 1997) , existe una necesidad en la Tïcnica de identificar nuevos agentes perïxidos contra la malaria, especialmente aquellos que se sintetizan fïcilmente, estïn desprovistos de neurotoxicidad y que poseen propiedades farmacocinïticas mejoradas, por ejemplo, estabilidad mejorada, la absorciïn oral, etc.

RESUMEN DE LA INVENCIïN

La invenciïn describe un mïtodo y una composiciïn para el tratamiento de la malaria con diespiro 1, 2, 4-trioxolanos, sus profïrmacos y anïlogos. Con unas pocas excepciones, los trioxolanos preferentes de esta invenciïn contienen un cis-8'-fenil sustituyente en el anillo de ciclohexilo. Los compuestos de la invenciïn son los siguientes:

La invenciïn incluye los anïlogos, aquirales, diastereoisïmeros aquirales, mezclas racïmicas, asï como formas 25 enantiomïricas de los compuestos.

Los trioxolanos de esta invenciïn poseen excelente potencia y eficacia contra los parïsitos Plasmodium. Ademïs, en contraste con los trioxolanos previamente sintetizados, los compuestos de esta invenciïn demuestran actividad profilïctica contra la malaria y, en muchos casos, ofrecen la eficacia de una dosis ïnica. Ademïs, varios de los trioxolanos son adecuados para la administraciïn oral. Ademïs, en comparaciïn con derivados semisintïticos de la artemisinina, los compuestos de esta invenciïn son estructuralmente simples, fïciles y baratos de sintetizar y pueden ser utilizados con eficacia solos o en conjunto con otros productos contra la malaria.

DESCRIPCIïN DETALLADA DE LA REALIZACIïN PREFERENTE

La presente invenciïn se refiere al desarrollo de espiro y diespiro 1, 2, 4-trioxolanos para su utilizaciïn en la profilaxis y el tratamiento de la malaria. La presente invenciïn se basa en el descubrimiento inesperado que los trioxolanos tienen sustituyentes particulares en un lado del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un diespiro 1, 2, 4-trioxolano seleccionado del grupo formado por compuestos de fïrmula (I)

Donde R es seleccionado de:

10 y sus sales farmacïuticamente aceptables.

15 2.El diespiro 1, 2, 4-trioxolano de la reivindicaciïn 1 seleccionado del grupo formado por compuestos de la fïrmula (I) , en donde R es seleccionado a partir de:

3. Una composiciïn farmacïutica que comprende un diespiro 1, 2, 4-trioxolano de las reivindicaciones 1 ï 2 y un portador farmacïuticamente aceptable.

4. Un diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn alguna de las reivindicaciones de 1 a 2 para su uso como un medicamento

5. Un diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn alguna de las reivindicaciones de 1 a 2, para reducir la incidencia de o tratar la malaria.

6. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn la reivindicaciïn 5 por el que el trioxolano es para ser administrado como una dosis ïnica.

7. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn la reivindicaciïn 6 por el que el trioxolano es para ser administrado antes o despuïs la exposiciïn al riesgo de contraer la malaria. 15

8. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn la reivindicaciïn 6 por el que el trioxolano es para ser administrado en una gama de dosis de aproximadamente 0, 5-5, 0 mg/kg.

9. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn la reivindicaciïn 5 por el que el trioxolano es para ser administrado mïs de una 20 vez en una gama de dosis desde aproximadamente 0, 1-1000 mg/kg/dïa.

10. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn la reivindicaciïn 5 por el que el trioxolano es para ser administrado en una gama de dosis de 1-100 mg/kg/dïa.

11. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 por el que el trioxolano es ser para ser administrado con otro fïrmaco contra la malaria como parte de una terapia de combinaciïn.

12. Un diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn alguna de las reivindicaciones de 1 a 2 para reducir la incidencia de o tratar la esquistosomiasis. 30

13. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn alguna de las reivindicaciones por el que la sal se selecciona del grupo compuesto por acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benceno sulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, sulfonato de alcanfor, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidruro, bromhidruro, iodohidruro, 2-hidroxietansulfonato (isocionato) , lactato, maleato, sulfonato de metano,

nicotinato, sulfonato 2-naftaleno, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, sulfonato p-tolueno y sal undecanoato.

14. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn alguna de las reivindicaciones de seleccionados de cis-adamantano-2-espiro3'-8'-[4'-[2'- (4'-morfolinil) etoxi]fenil], 1', 2', 4'trioxaespiro[4.5]decano, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'

morfolinil) etoxi]fenil]-1', 2', 4' trioxaespiro [4.5] decano mesilato, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'morfolinil) etoxi]fenil]-1', 2', 4'trioxaespiro[4.5]decano tosilato, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'morfolinil) etoxi]fenil]-1', 2', 4'trioxaespiro[4.5]decano maleato de hidrïgeno, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'morfolinil) etoxi]fenil]-1', 2', 4'trioxaespiro [4, 5] decano clorhidruro, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'morfolinil) etoxi]fenil]-1', 2', 4'trioxaespiro[4.5]decano isecionato cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'morfolinil) etoxi]fenil]-1', 2', 4'trioxaespiro[4.5]decano fumarato de hidrïgeno, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'

morfolinil) etoxi]fenil]-1', 2', 4'trioxaespiro[4.5] decano fosfato dihidrïgeno y cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'- (4'morfolinil) etoxi] fenil]-1 ', 2', 4' trioxaespiro [4.5] decano tartrato hidrïgeno.

15. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn alguna de las reivindicaciones 1 a 13 seleccionado de cis-Adamantano-2espiro-3'-8'-[4'- (cis-4'-amino ciclohexiloxi) fenil]-1 ', 2', 4' trioxaespiro [4.5] decano; cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'

(cis-4'-aminociclohexiloxi) fenil]-1', 2', 4' trioxaespiro [4.5] decano mesilato, cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'- (cis-4'aminociclohexil oxi) fenil]-1 ', 2', 4' trioxaespiro [4.5] decano clorhidruro y cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'- (cis-4'aminociclohexiloxi) fenil]-1', 2', 4' trioxaespiro [4.5] decano maleato hidrïgeno.

16. El diespiro 1, 2, 4-trioxolano segïn alguna de las reivindicaciones 1 a 15 por el que el trioxolano es para ser 15 administrado oralmente.

17. Un mïtodo de fabricaciïn de una composiciïn para la profilaxis y tratamiento de la malaria que comprende: mezclando una profilaxis de la malaria o tratamiento eficaz de malaria de una cantidad de diespiro 1, 2, 4-trioxolano, sus profïrmacos e isïmeros ïpticos de los mismos, con un portador farmacïuticamente aceptable, siendo dicho trioxolano seleccionado del grupo que consiste de: Compuestos de fïrmula (I)

Donde R es seleccionado de:

Y sus sales farmacïuticamente aceptables y las combinaciones de las mismas.