COMPUESTOS QUE CONTIENEN GUANIDINA, ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO.

Un compuesto de la fórmula I:

en la que:

R1 se elige entre alquilo C1-6,

alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-9 y heteroarilo; R2 se elige entre arilo y heteroarilo; R3 se elige entre H y (alquileno C0-1)-OH, o R3 junto con R1 forman un doble enlace; o -CR1R2R3 juntos forman un grupo de la fórmula:

en la que A se elige entre un enlace, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -NH- y -N(CH3)-; y R4 se elige entre H, halógeno, -OH, alquilo C1-8 y alcoxi C1-8;

X es un enlace, Y es -CH2-, Y' es -N- e Y" es -CH2-;

R5 se elige entre flúor y alquilo C1-4; y "a" es el número 0 o un número entero de 1 a 3;

R6 y R7 se eligen con independencia entre H y alquilo C1-4 y aparte de que uno de R6 y R7 puede ser -NH2;

Z se elige entre -(alquileno C1-3)-Q y -NH-(alquileno C0-1)-Q; Q se elige entre cicloalquilo C3-7, arilo y heteroarilo;

y Q está opcionalmente sustituido por 1-5 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4,

-(alquileno C0-4)-OH, ciano, -(alquileno C0-2)-COOH, -C(O)O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -CONR8aR8b,

-NH-C(O)-alquilo C1-4, -N-di-alquilo C1-4 y -N+(O)O; R8a y R8b se eligen con independencia entre H y alquilo C1-4; dichos R1 y R2 están opcionalmente sustituidos por 1 - 5 grupos Ra elegidos con independencia entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, ciano, halógeno, -ORb, -C(O)ORb, -SRb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb,

-C(O)NRcRd y -NRcRd; cada Rb se elige con independencia entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y cicloalquilo C3-6;

cada Rc y Rd se elige con independencia entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y cicloalquilo C3-6; cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y cicloalquilo de Ra-d, R4-8 y Z, está opcionalmente sustituido por 1 - 5 átomos de flúor; cada cicloalquilo de Ra-d está opcionalmente sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano, halógeno, -O(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4),

-S(O)(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido por 1 - 5 sustituyentes flúor; y el grupo alquileno de Z está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo C1-2 y -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

Compuestos que contienen guanidina, útiles como antagonistas del receptor muscarínico Antecedentes de la invención Ímbito de la invención La presente invención se refiere a compuestos que contienen guanidina y que tienen actividad antagonista del 10 receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para obtenerlos.

La invención encuentra su utilidad en métodos para tratar trastornos pulmonares.

Estado de la técnica Los trastornos pulmonares o respiratorios, por ejemplo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el asma, afectan a muchos millones de personas en todo el mundo y estos trastornos son una de las causas principales de morbilidad y de mortalidad.

En EP 1 302 458, EP 0 309 424 y Ogino y col., Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, p. 2167-2172, 2003, se describen ligandos del receptor M3 de la muscarina.

Se sabe que los antagonistas de receptor muscarínico proporcionan efectos broncoprotectores y, por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar trastornos respiratorios, por ejemplo la COPD y el asma. Si se emplean para tratar estos trastornos, los antagonistas de receptor muscarínico se administran normalmente por inhalación. Sin embargo, incluso cuando se administran por inhalación, una cantidad significativa del antagonista de receptor muscarínico se suele absorber en la circulación sistémica, lo cual se traduce en efecto secundarios sistémicos, por ejemplo la boca seca, la midriasis y efectos secundarios cardiovasculares.

Además, muchos antagonistas inhalados de receptor muscarínico tienen una duración de acción relativamente corta, por lo cual se requiere que su administración se repita varias veces al día. Este régimen de dosificación múltiple al día no solo es inconveniente, sino que genera un riesgo significativo de tratamiento inadecuado, debido a que un régimen de dosificación frecuente es mal aceptado por los pacientes.

Por lo tanto existe demanda de nuevos antagonistas de receptor muscarínico. Existe demanda en particular de antagonistas de receptor muscarínico que tengan mayor potencia, efectos secundarios sistémicos menores, cuando se administran por inhalación y una larga duración de acción, con lo cual se podría conseguir una sola administración al día o incluso una vez por semana. Existe demanda además de antagonistas de receptor muscarínico que tengan una gran afinidad para el receptor y una vida media prolongada en el receptor. Se espera que estos compuestos sean particularmente eficaces para tratar trastornos pulmonares, por ejemplo la COPD y el asma, al tiempo que reduzcan o eliminen los efectos secundarios, por ejemplo la boca seca o el estreñimiento.

Resumen de la invención 45 La presente invención proporciona nuevos compuestos que contienen guanidina y que tiene efecto antagonista del receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. Entre otras propiedades se ha constatado que los compuestos de esta invención mejoran la afinidad de fijación sobre los subtipos de receptores muscarínicos hM2 y hM3, tienen una vida media más prolongada en el receptor, tienen un marco terapéutico más amplio o tienen mayor potencia cuando 50 se comparan los compuestos afines. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para tratar trastornos pulmonares.

Un aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I:

en la que: R1 se elige entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-9 y heteroarilo; R2 se elige entre arilo y heteroarilo; R3 se elige entre H y (alquileno C0-1) -OH, o R3 junto con R1 forman un doble enlace; o -CR1R2R3 juntos forman un grupo de la fórmula:

en la que A se elige entre un enlace, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -NH- y -N (CH3) -; y R4 se elige entre H, halógeno, -OH, alquilo C1-8 y alcoxi C1-8; X es un enlace, Y es -CH2-, Y' es -N- e Y" es -CH2-; R5 se elige entre flúor y alquilo C1-4; y "a" es el número 0 o un número entero de 1 a 3;

R6 y R7 se eligen con independencia entre H y alquilo C1-4 y aparte de que uno de R6 y R7 puede ser -NH2; Z se elige entre - (alquileno C1-3) -Q y -NH- (alquileno C0-1) -Q; Q se elige entre cicloalquilo C3-7, arilo y heteroarilo; y Q está opcionalmente sustituido por 1-5 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4, - (alquileno C0-4) -OH, ciano, - (alquileno C0-2) -COOH, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -CONR8aR8b, -NH-C (O) -alquilo C1-4, -N-di-alquilo C1-4 y -N+ (O) O; R8a y R8b se eligen con independencia entre H y alquilo C1-4;

dichos R1 y R2 están opcionalmente sustituidos por 1 - 5 grupos Ra elegidos con independencia entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, ciano, halógeno, -ORb, -C (O) ORb, -SRb, -S (O) Rb, -S (O) 2Rb, -C (O) NRcRd y -NRcRd; cada Rb se elige con independencia entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y cicloalquilo C3-6; cada Rc y Rd se elige con independencia entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y cicloalquilo C3-6; cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y cicloalquilo de Ra-d, R4-8 y Z, está opcionalmente sustituido por 1 - 5 átomos de flúor; cada cicloalquilo de Ra-d está opcionalmente sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano, halógeno, -O (alquilo C1-4) , -S (alquilo C1-4) , -S (O) (alquilo C1-4) , -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -NH2, -NH (alquilo C1-4) y -N (alquilo C1-4) 2; cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido por 1 - 5 sustituyentes flúor; y el grupo alquileno de Z está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo C1-2 y -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Entre los compuestos de la fórmula I son compuestos de un interés especial los que tienen una constante de disociación de inhibición (Ki) para fijarse sobre el subtipo de receptor M3 menor que o igual a 100 nM; en particular 30 los que tienen una Ki menor que o igual a 50 nM; más en especial los que tienen una Ki menor que o igual a 10 nM; e incluso más en especial los que tienen una Ki menor que o igual a 1, 0 nM.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Dichas composiciones pueden contener 35 opcionalmente otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes antiinflamatorios esteroideos (p.ej. corticosteroides) , agonistas de receptores adrenérgicos º2, inhibidores de la fosfodiesterasa-4 y combinaciones de los mismos. Por consiguiente, en otro aspecto adicional de la invención, una composición farmacéutica contiene un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de agentes activos, que contiene un compuesto de la invención y un segundo agente 40 activo. El compuesto de la invención puede formularse junto con o por separado del o de los agente (s) adicional (es) . Si se formula por separado, un vehículo farmacéuticamente aceptable puede llevar incluidos el o los agente (s) adicional (es) . Por tanto, la invención puede utilizarse en forma de combinación de composiciones farmacéuticas, la combinación consta de: una primera composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y un primer vehículo farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición farmacéutica que contiene un segundo 45 agente activo y un segundo vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención puede utilizarse también para fabricar un kit, que contenga dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo en el que dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas son composiciones farmacéuticas separadas.

Los compuestos de la invención poseen actividad antagonista del receptor muscarínico y por ello se espera que 50 sean útiles como agentes terapéuticos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que pueda tratarse bloqueando el receptor muscarínico. Por lo tanto, la invención encuentra su utilidad en un método para producir la broncodilatación en un paciente, que consiste en administrar al paciente una cantidad de un compuesto de la invención que produzca la broncodilatación. La invención encuentra también su utilidad en un método para tratar un trastorno pulmonar, por ejemplo la enfermedad pulmonar obstructiva... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

en la que: R1 se elige entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-9 y heteroarilo; R2 se elige entre arilo y heteroarilo; R3 se elige entre H y (alquileno C0-1) -OH, o R3 junto con R1 forman un doble enlace; o -CR1R2R3 juntos forman un grupo de la fórmula:

en la que A se elige entre un enlace, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -NH- y -N (CH3) -; y R4 se elige entre H, halógeno, -OH, alquilo C1-8 y alcoxi C1-8;

X es un enlace, Y es -CH2-, Y' es -N- e Y" es -CH2-; R5 se elige entre flúor y alquilo C1-4; y "a" es el número 0 o un número entero de 1 a 3; R6 y R7 se eligen con independencia entre H y alquilo C1-4 y aparte de que uno de R6 y R7 puede ser -NH2; Z se elige entre - (alquileno C1-3) -Q y -NH- (alquileno C0-1) -Q; Q se elige entre cicloalquilo C3-7, arilo y heteroarilo; y Q está opcionalmente sustituido por 1-5 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4, - (alquileno C0-4) -OH, ciano, - (alquileno C0-2) -COOH, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -CONR8aR8b, -NH-C (O) -alquilo C1-4, -N-di-alquilo C1-4 y -N+ (O) O; R8a y R8b se eligen con independencia entre H y alquilo C1-4; dichos R1 y R2 están opcionalmente sustituidos por 1 - 5 grupos Ra elegidos con independencia entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, ciano, halógeno, -ORb, -C (O) ORb, -SRb, -S (O) Rb, -S (O) 2Rb, -C (O) NRcRd y -NRcRd; cada Rb se elige con independencia entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y cicloalquilo C3-6; cada Rc y Rd se elige con independencia entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y cicloalquilo C3-6; cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y cicloalquilo de Ra-d, R4-8 y Z, está opcionalmente sustituido por 1 - 5 átomos de flúor; cada cicloalquilo de Ra-d está opcionalmente sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano, halógeno, -O (alquilo C1-4) , -S (alquilo C1-4) , -S (O) (alquilo C1-4) , -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -NH2, -NH (alquilo C1-4) y -N (alquilo C1-4) 2; cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido por 1 - 5 sustituyentes flúor; y el grupo alquileno de Z está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo C1-2 y -OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es isobutilo, ciclopentilo o tiofenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo o tiofenilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que "a" es el número 0.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es H o alquilo C1-4; y R7 es H. 45

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, tiazolilo o tiofenilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4, - (alquileno C0-4) -OH, ciano, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y -CONH2.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es isobutilo, ciclopentilo, o tiofenilo; R2 es fenilo o tiofenilo; R3 es -OH; o -CR1R2R3 juntos forman un grupo de la fórmula:

"a" es el número 0; R6 es H o alquilo C1-4; R7 es H; Q es ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, tiazolilo o tiofenilo; Q está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4, - (alquileno C0-4) -OH, ciano, -C (O) O-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y -CONH2; y los grupos alquilo de R8 están opcionalmente sustituidos por 1 - 5 átomos de flúor.

10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que: R1 es ciclopentilo o tiofenilo; R2 es fenilo o tiofenilo; R3 es -OH; R6 es H o alquilo C1-2; R7 es H; Z es alquilo C1-6, - (alquileno C1-3) -Q, o -NH- (alquileno C0-1) -Q; Q es ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, tiazolilo o tiofenilo; Q está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4, (alquileno C0-4) -OH, ciano, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y -CONH2; y los grupos alquilo de R8 están opcionalmente sustituidos por 1 - 5 átomos de flúor.

12. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la fórmula:

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que: R6 es H o alquilo C1-2; Q es ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, tiazolilo o tiofenilo; Q está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4, - (alquileno C0

4) -OH, ciano, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y -CONH2; y los grupos alquilo de R8 están opcionalmente sustituidos por 1 - 5 átomos de flúor.

14. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la fórmula:

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que: Q es ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, tiazolilo o tiofenilo; Q está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos R8 elegidos con independencia entre halógeno, alquilo C1-4, - (alquileno C0-4) -OH, ciano, C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y -CONH2; y los grupos alquilo de R8 están opcionalmente

sustituidos por 1 - 5 átomos de flúor.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que Q es furanilo o tiofenilo.

17. El compuesto de la reivindicación 16, elegido entre:

4. ( (R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil) -N-furan-2-ilmetilpiperazina-1-carboxamidina; y 4- ( (R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil) -N-tiofen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxamidina.

18. Un proceso de obtención de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, que consiste en: 15

(a) condensar el compuesto (1) y con el compuesto (2) en las condiciones de formación de un enlace amídico y desproteger el producto para obtener el compuesto (3) :

en el que P es un grupo protector de amino;

(b) hacer reaccionar el compuesto (3) con el compuesto (6) para formar el compuesto (7) :

y 19. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y además opcionalmente puede contener un segundo agente terapéutico, dicho segundo agente terapéutico se elige con preferencia entre los agonistas de receptores adrenérgicos 2, los agentes antiinflamatorios esteroideos, los inhibidores de la fosfodiesterasa-4 y combinaciones de los mismos.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, dicha composición contiene un agonista de receptor 35 adrenérgico 2 y un agente antiinflamatorio esteroideo.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso en la terapia.

22. Un compuesto para el uso en la terapia según la reivindicación 21, para tratar la enfermedad pulmonar 40 obstructiva crónica o el asma o para producir broncodilatación