Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades beta-amiloides y sinucleinopatías.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/048855.

Solicitante: PROTEOTECH INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 12040, 115th Avenue N.E. Kirkland, WA 98034-6931 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SNOW, ALAN, D., WEIGELE, MANFRED, LARSEN,LESLEY, ESPOSITO,LUKE A, HUDSON,F. MICHAEL, LAKE,THOMAS, CUMMINGS,JOEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que repelen o atraen a los animales... > A01N47/28 (Ureas o tioureas que contienen los grupos N — CO — N o N — CS — N (isoureas, isotioureas A01N 47/42))

PDF original: ES-2519140_T3.pdf

 

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Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades beta-amiloides y sinucleinopatías.

Fragmento de la descripción:

Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades p-amiloides y sinucleinopatías Campo técnico

La presente invención se refiere a 3,5-bis(3,4-dihidroxifenil)-1,2,4-triazol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a composiciones farmacéuticas que contienen 3,5-bis(3,4-dihidroxifenil)-1,2,4-triazol y al compuesto 3,5- bis(3,4-dihidroxifenil)-1,2,4-triazol para el tratamiento de la enfermedad Ap amiloide, tal como se observa en la enfermedad de Alzhelmer y sinucleinopatías, tal como se observa en la enfermedad de Parkinson y al uso de este compuesto en la fabricación de medicamentos para dicho tratamiento.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de un péptldo de 39-43 aminoácidos denominado la proteína p-amiloide o Ap, en una forma fibrilar, que aparece como agregados en placas de amiloides extracelulares y como amiloide dentro de las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro. Se cree que el depósito de amiloide Ap fibrilar en la enfermedad de Alzheimer es perjudicial para el paciente y que en último término conduce a toxicidad y muerte de células neuronales, que son el sello característico de la enfermedad de Alzheimer. Cada vez más pruebas implican a los amiloides y más concretamente, a la formación, el depósito, la acumulación y/o la persistencia de agregados de Ap, como un factor causal principal de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, otras enfermedades amiloides, además de la enfermedad de Alzheimer, Implican la formación, el depósito, la acumulación y la persistencia de fibrillas de Ap, incluyendo el síndrome de Down, los trastornos que implican la angiopatía congofílica, tales como pero no limitados a, la hemorragia cerebral hereditaria de tipo holandés y la angiopatía p-amiloide cerebral.

La enfermedad de Parkinson es otro trastorno humano caracterizado por la formación, el depósito, la acumulación y/o la persistencia de depósitos anómalos de proteínas fibrilares que demuestran muchas de las características de los amiloides. En la enfermedad de Parkinson se cree que una acumulación de cuerpos de Lewy cltoplásmicos que consisten en agregados de filamentos de a-sinucleína es importante en la patogenia y como dianas terapéuticas. Se considera que los nuevos agentes o compuestos capaces de inhibir la formación, el depósito, la acumulación, la agregación y/o la persistencia de la a-sinucleína o que rompen las fibrillas o agregados de a-sinucleína preformados (o sus porciones) son productos terapéuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y sinucleinopatías relacionadas. Un fragmento de 35 aminoácidos de la a-sinucleína que tiene la capacidad para formar fibrillas o agregados de tipo amiloide bien in vitro o bien según se observa en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson. El fragmento de la a-sinucleína es una diana terapéutica relativamente importante, puesto que se cree que esta porción de la a-sinucleína es crucial para la formación de cuerpos de Lewy según se observa en todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías y trastornos relacionados. Además, la proteína a-sinucleína que forma fibrillas o agregados y es positiva para el rojo Congo y la tioflavina S (tinciones específicas usadas para detectar agregados fibrilares de amiloides) se encuentra como parte de los cuerpos de Lewy en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad de cuerpos de Lewy (Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlín pp. 92-933, 1912; Pollanen et al, J. Neuropath. Exp. Neurol. 52:183-191, 1993; Spillantini et al, Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 95:6469-6473, 1998; Arai et al, Neurosci. Lett. 259:83-86, 1999), atrofia de sistemas múltiples (Wakabayashi et al, Acta Neuropath. 96:445-452, 1998), demencia con cuerpos de Lewy y la variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. En la enfermedad de Parkinson se desarrollan agregados en los cerebros de los pacientes con esta enfermedad que son positivos al rojo Congo y a tioflavina S y que contienen una estructura secundaria plegada en lámina beta predominante.

El documento WO 21/372 divulga compuestos de fórmula (E):

y sus uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad limitada a la agregación de proteínas y/o enfermedad neurodegenerativa.

El documento WO 29/111611 divulga compuestos de la fórmula

y sus uso en el tratamiento de la enfermedad amiloide con polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), como se observa en la diabetes de tipo 2.

El documento WO 3/11927 divulga 3,5-bis(3,4-dihidroxifenil)-1-met¡l-2-pirazol¡na y su uso para el tratamiento de las enfermedades amiloides y sinucleinopatías, tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson.

El documento W24/33432 divulga compuestos de la fórmula (i)

OR5

y sus uso como una prevención o un remedio para la micosis, en particular micosis asentadas profundamente causadas por hongos asentados profundamente tales como candida y aspergillus y micosis superficial causada por hongos tales como trichophyton.

Amiloide como diana terapéutica para la enfermedad de Alzheimer también supone una enorme carga económica para la sociedad. Un estudio reciente ha estimado que el coste de atender a un único paciente con enfermedad de Alzheimer con deterioros cognitivos graves en el hogar o en una residencia es mayor que 47. dólares anuales (A Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders). Para una enfermedad que puede durar de 2 a 2 años, los costes globales de la enfermedad de Alzheimer para las familias y para la sociedad son inmensos. La cuota económica anual de la enfermedad de Alzheimer en EE.UU. en términos de gastos en cuidados sanitarios y pérdidas de salarios tanto de los pacientes como de sus cuidadores se estima que es de 8 a 1 mil millones de dólares (23 Progress Reporton Alzheimer's Disease).

El clorhidrato de tacrina ("Cognex"), el primer fármaco aprobado por la FDA para la enfermedad de Alzheimer, es un inhibidor de la acetilcolinesterasa (Cutler y Sramek, N. Engl. J. Med. 328:88 81,1993). No obstante, este fármaco ha demostrado un éxito limitado en la producción de mejora cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer e inicialmente tenía efectos secundarios principales tales como toxicidad hepática. El segundo fármaco aprobado por la FDA, donepezilo ("Aricept"), que también es un inhibidor de acetilcolinesterasa, es más eficaz que la tracrina, demostrando una ligera mejora cognitiva en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (Barner y Gray, Ann. Pharmacotherapy 32:7-77, 1998; Rogers y Friedhoff, Eur. Neuropsych. 8:67-75,1998), pero no se cree que sea una cura. Por tanto, queda claro que existe la necesidad de tratamientos más eficaces para los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el depósito y la acumulación de un péptido de 39-43 aminoácidos denominado la proteína p-amiloide o (3/A4 (Glenner y Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 12:885-89, 1984; Masters et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 82:4245-4249, 1985; Husby et al., Bull. WHO 71:15-18, 1993). Ap se deriva por escisión con proteasas de proteínas precursoras más grandes denominadas proteínas precursoras de p- amiloide (APP) de las que existen varias variantes de empalme alternativas. Las formas más abundantes de APP incluyen proteínas que consisten en 695, 751 y 77 aminoácidos (Tanzi etal., Nature, 31:528-53,1988).

El péptido Ap pequeño es un componente principal que forma los depósitos de amiloides de las "placas" en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de numerosas "madejas" neurofibrilares, que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la inhibición de la formación, el depósito, la acumulación o la persistencia de agregados de Ap-amiloide o de a-sinucleína.

4. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad p-amiloide o una sinucleinopatía en un mamífero que la sufre.

5. El compuesto para uso de la reivindicación 4 en el que la enfermedad de p-amiloide se selecciona del grupo de enfermedades que consisten en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés y angiopatía p-amiloide cerebral.

6. El compuesto para uso de la reivindicación 4 en el que la enfermedad p-amiloide es enfermedad de Alzheimer.

7. El compuesto para uso de la reivindicación 4 en el que la sinucleinopatía se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia de sistemas múltiples y el complejo Parkinsonismo-demencia de Guam.

8. El compuesto para uso de la reivindicación 4 en el que la sinucleinopatía es enfermedad de Parkinson.

9. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la mejora del funcionamiento motor en un mamífero que sufre de una sinucleinopatía.

1. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la detención de la progresión de déficits motores en un mamífero que sufre de enfermedad de Parkinson.

11. Uso del compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad p-amiloide o una sinucleinopatía en un mamífero que sufre de la misma.

12. El uso de la reivindicación 11 en el que la enfermedad p-amiloide se selecciona del grupo de enfermedades que consisten en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés y angiopatía p-amiloide cerebral.

13. El uso de la reivindicación 11 en el que la enfermedad p-amiloide es enfermedad de Alzheimer.

14. El uso de la reivindicación 11 en el que la sinucleinopatía se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia de sistemas múltiples y el complejo Parkinsonismo-demencia de Guam.

15. El uso de la reivindicación 11, en el que la sinucleinopatía es enfermedad de Parkinson.

16. El uso del compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para su uso en la mejora del funcionamiento motor en un mamífero que sufre de una sinucleinopatía.

17. Uso compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en la detención de la progresión de déficits motores en un mamífero que sufre de enfermedad de Parkinson.