COMPUESTOS CITOTÓXICOS.

Muchos agentes terapéuticos, particularmente aquellos que son especialmente eficaces en la quimioterapia del cáncer, muestran frecuentemente toxicidad aguda in vivo, especialmente toxicidad en la médula ósea y la mucosa, así como toxicidad cardíaca y neurológica crónicas. Dicha alta toxicidad puede limitar sus aplicaciones. El desarrollo de más agentes terapéuticos específicos y más seguros, particularmente agentes antitumores, es deseable para una mayor eficacia contra las células de tumores y una disminución en el número y severidad de los efectos secundarios de estos productos (toxicidad, destrucción de células no tumorales, etc.). Otra dificultad con algunos de los agentes terapéuticos existentes es su menos que óptima estabilidad en plasma. La adición de grupos funcionales para estabilizar estos compuestos ha dado como resultado una significativa disminución de la actividad. De acuerdo con ello, es deseable identificar vías para estabilizar compuestos al mismo tiempo que se mantienen niveles de actividad terapéutica aceptables. La investigación de agentes citotóxicos más selectivos ha sido extremadamente activa durante muchas décadas, siendo las dosis que limitan la toxicidad (es decir, la actividad no deseable de las citotoxinas sobre tejidos normales) una de las causas principales de fallos en la terapia del cáncer. Por ejemplo, se sabe que la CC-1065 y las duocarmicinas son citotoxinas extremadamente potentes. La CC-1065 fue primeramente aislada a partir del Streptomyces zelenensis en 1981 por la Upjohn Company (Hanka y otros, J. Antibiot., vol. 31, pág. 1211, (1978); Martin y otros, J. Antibiot., vol. 33, pág. 902, (1980); Martin y otros, J. Antibiot., vol. 34, pág. 1119, (1981)) y se encontró que tenía una potente actividad antitumor y antimicrobiana tanto in vitro como en animales experimentales (Li y otros, Cancer Res., vol. 42, pág. 999, (1982)). La CC-1065 se une a al ADN-B de doble hebra dentro del surco menor (Swenson y otros, Cancer Res., vol.42, pág. 2821, (1992)) con la secuencia de preferencia de 5-d(A/GNTTA)-3 y 5-d(AAAAA)-3 y los alquilatos en la posición N3 de la 3-adenina mediante su unidad del lado izquierdo CPI presente en la molécula (Hurley y otros, Science, vol. 226, pág. 843, (1984)). A pesar de su potente y amplia actividad antitumor, la CC-1065 no puede usarse en humanos debido a que causa la muerte retardada en animales experimentales. En la técnica se conocen muchos análogos y derivados de la CC-1065 y las duocarmicinas. Se ha revisado la investigación sobre la estructura, síntesis y propiedades de muchos de los compuestos. Véase, por ejemplo, Boger y otros, Angw. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 35, pág. 1438, (1996); y Borger y otros, Chem. Rev., vol. 97, pág. 787, (1997). Igualmente, han sido divulgados análogos de la CC-1065 y duocarmicinas en las Patentes WO 98/11101 y WO 02/096910, respectivamente. Un grupo de la Kyowa Hakko Kogya Co., Ltd. ha preparado un cierto número de derivados de la CC-1065. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos. 5.101.038; 5.641.780; 5.187.186; 5.070.092; 5.703.080; 5.070.092; 5.641.780; 5.101.038; y 5.084.468; y la Solicitud PCT publicada WO 96/10405 y la Solicitud de Europea 0 537 575 A1 publicada. Igualmente, la Upjohn Company (Pharmacia Upjohn) se ha mostrado activa en la preparación de derivados de la CC-1065. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos. 5.739.350; 4.978.757; 5.332.837 y 4.912.227. Igualmente, el Scripps Research Institute ha descrito una diversidad de derivados y análogos de la CC-1065 y las duocarmicinas. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos. 5.985.908; 6.060.608; 6.262.271; 6.281.354; 6.310.209; y 6.486.326; y la Publicación PCT No. WO 97/32850; WO 97/45411; WO 98/52925; WO 99/19298; WO 99/29642 y WO 01/83482. En particular, se han descrito análogos que incorporan la subunidad de alquilación 1,2,9,9a-tetrahidrociclopropa[c]benz[e]indol-4-ona (CBI) referida como análogos CBI de la CC-1065 y las duocarmicinas. Véanse, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.548.530 y la Publicación PCT No. WO 97/12862; WO 03/022806; y WO 04/101767. Igualmente, la investigación se ha enfocado hacia el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que están en la forma de profármacos, compuestos que son capaces de convertirse en fármacos (compuestos terapéuticos activos) in vivo mediante ciertos compuestos químicos o modificaciones enzimáticas de su estructura. Para los fines de reducción de la toxicidad, esta conversión está preferiblemente confinada al sitio de acción o tejido diana más que al sistema circulatorio o al tejido no diana. Sin embargo, incluso los profármacos son problemáticos ya que muchos se caracterizan por una baja estabilidad en sangre y suero, debido a la presencia de enzimas que degradan o activan los profármacos antes de que los profármacos alcancen los sitios deseados dentro del cuerpo del paciente. Bristol-Myers Squibb ha descrito conjugados de fármacos antitumor escindibles mediante enzimas lisosómicos particulares. Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.214.345. Esta patente proporciona un aminobencil oxicarbonilo. 2 E06839792 04-11-2011   Seattle Genetics ha publicado las solicitudes de la Solicitud de Patente de EE.UU. 2003/0096743 y la Solicitud de Patente de EE.UU. 2003/0130189, las cuales describen p-aminobenciléteres en agentes de suministro de fármacos. Los ligadores descritos en estas solicitudes están limitados a composiciones aminobencil éter. Igualmente, otros grupos han descrito ligadores. Véase, por ejemplo, de Groot y otros, J. Med. Chem., vol. 42, pág. 5277, (1999); de Groot y otros, J. Org. Chem., vol. 43, pág. 3093, (2000); de Groot y otros, J. Med. Chem., vol. 66, pág. 8815, (2001); Patente WO 02/083180; Carl y otros, J. Med. Chem. Lett., vol. 24, pág. 479, (1981); Dubowchik y otros, Bioorg & Med. Chem. Lett., vol. 8, pág. 3347, (1998). Estos ligadores incluyen espaciadores aminobencil éter, sistemas espaciadores de ciclación y cascada electrónica alargada, espaciadores de eliminaciones de ciclaciones, tales como -amino aminocarbonilos, y un ligador p-aminobenci oxicarbonil éter. La estabilidad de los fármacos citotoxinas, incluyendo la estabilidad in vivo, es aún un fin importante al que es necesario enfrentarse. Además, la toxicidad de muchos compuestos les hacer ser menos útiles, por lo cual, son necesarias composiciones que reduzcan la toxicidad del fármaco, tal como la formación de un profármaco escindible. Por ello, a pesar de los avances en la técnica, continúa siendo una necesidad el desarrollo de agentes terapéuticos mejorados para el tratamiento de mamíferos, y humanos en particular, más específicamente citotoxinas que muestren alta especificidad de acción, toxicidad reducida, y estabilidad mejorada en sangre con relación a los compuestos conocidos de estructura similar. La presente invención se enfrenta a estas necesidades. Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos citotóxicos de acuerdo con la reivindicación 1 útiles como fármacos. Descripción detallada de la invención Abreviaturas Tal como se usa en la presente invención, Ala se refiere a alanina. Boc se refiere a t-butiloxicarbonilo. CPI se refiere a ciclopropapirrolindol. Cbz se refiere a carbobenzoxi. Tal como se usa en la presente invención, DCM se refiere a diclorometano. DDQ se refiere a 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona. DIPEA es diisopropiletilamina. DMDA es N,N-dimetiletileno diamina. RDF es un matraz de fondo redondo. DMF es N,B-dimetilformamida. HATU es N-óxido hexafluorofosfato de N-[[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-piridin-1-il]metileno]-Nmetilmetanamonio. Tal como se usa en la presente invención, el símbolo E, representa un grupo escindible enzimáticamente. EDCP es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Tal como se usa en la presente invención, FMOC se refiere a 9-fluorenilmetiloxicarbonilo. FMOC se refiere a 9-fluorenilmetoxicarbonilo. HOAt es 7-aza-1-hidroxibenzotriazol. Leu es leucina. PABA se refiere a ácido para-aminobenzoico. PEG se refiere a polietileno glicol. PMB se refiere a para-metoxibencilo. TBAF se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio. La abreviatura TBSO se refiere a t-butildimetilsilil éter. 3 E06839792 04-11-2011   Tal como se usa en la presente invención, TEA se refiere a trietilamina. TFA se refiere a ácido trifluoroacético. El símbolo Q se refiere a un agente terapéutico, agente de diagnóstico o marcador detectable. Definiciones Salvo que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente invención tienen generalmente el mismo significado comúnmente conocido por un experto normal en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Generalmente, la nomenclatura usada en la presente invención y los procedimientos de laboratorio en el cultivo de células, genéticas... [Seguir leyendo]

en la que X está seleccionado entre O, S y NR 23 , en la que NR 23 es un grupo seleccionado entre H, alquilo substituido o no substituido, heteroalquilo substituido o no substituido, y acilo; Z es O; R 1 es H, alquilo de C1-6 substituido o no substituido, C(O)R 8 , o CO2R 8 ; R 1 es H, alquilo de C1-6 substituido o no substituido, o C(O)R 8 ; cada R 8 es un miembro independientemente seleccionado entre NR 9 R 10 y OR 9 y R 9 y R 10 son miembros independientemente seleccionados entre H, alquilo substituido o no substituido y heteroalquilo substituido o no substituido; R 2 es H, alquilo de C1-6 substituido o no substituido, heteroalquilo no substituido, ciano, o alcoxi; R 2 es H, alquilo de C1-6 substituido o no substituido, o heteroalquilo no substituido; R 3 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en SR 11 , NHR 11 y OR 11 , en el que R 11 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo substituido, alquilo no substituido, heteroalquilo substituido, heteroalquilo no substituido, difosfatos, trifosfatos, acilo, C(O)R 12 R 13 , C(O)OR 12 , C(O)NR 12 R 13 , P(O)(OR 12 )2, C(O)CHR 12 R 13 , SR 12 y SiR 12 R 13 R 14 , en los que R 12 , R 13 y R 14 son miembros independientemente seleccionados entre H, alquilo substituido o no substituido, heteroalquilo substituido o no substituido y arilo substituido o no substituido, o R 12 y R 13 conjuntamente con el átomo de nitrógeno o de carbono al cual está unidos se unen para formar un sistema de anillo heterocicloalquilo substituido o no substituido que tiene desde 4 hasta 6 átomos; R 6 es un enlace sencillo es cual está o bien presente o ausente y cuando está presente R 6 y R 7 se unen para formar un anillo ciclopropilo; y R 7 es CH2-X 1 o CH2- unidos en dicho anillo ciclopropilo con R 6 , en el que X 1 es un grupo de cesión; R 4 , R 4 , R 5 y R 5 son miembros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo substituido, alquilo no substituido, arllo substituido, arilo no substituido, heteroarilo substituido, heteroarilo no substituido, heterocicloalquilo substituido, heterocicloalquilo no substituido, halógeno, NO2, NR 15 R 16 , NC(O)R 15 , OC(O)NR 15 R 16 , OC(O)OR 15 , C(O)R 15 , SR 15 , OR 15 , CR 15 =NR 16 , y O(CH2)nNR 24 R 25 , en la que n es un número entero desde 1 hasta 20; R 15 y R 16 están independientemente seleccionados entre H, alquilo substituido o no substituido, heteroalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, heterocicloalquilo substituido o no substituido y peptidilo substituido o no substituido, en la que R 15 y R 16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos están opcionalmente unidos para formar un sistema de anillo heterocicloalquilo substituido o no substituido que tiene desde 4 hasta 6 átomos, opcionalmente conteniendo dos o más heteroátomos; y R 24 y R 25 están independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo no substituido, en la que al menos uno de R 24 y R 25 es hidrógeno, y en el que al menos uno de R 4 , R 4 , R 5 y R 5 es O(CH2)nNR 24 R 25 . 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula siguiente: E06839792 04-11-2011   3. El compuesto de la reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la fórmula siguiente: 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O. 5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la destrucción de una célula. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que la célula es una célula de tumor. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para retardar o detener el crecimiento de un tumor en un sujeto mamífero. 26 E06839792 04-11-2011